Estudio de tosilato de valemetostat como agente único en pacientes con linfoma de células B en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

1 - Participantes con diagnóstico histológico confirmado de linfoma no Hodgkin de células B o linfoma de células B agresivo (linfoma difuso de células B grandes, no especificado, linfoma primario de células B del mediastino, linfoma de células B de grado alto, no especificado) y linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6, linfoma indolente transformado y linfoma folicular de grado 3b), FL (grado 1, 2, 3a), MCL, MZL u otro linfoma indolente (macroglobulinemia de Waldenström), o LH según la clasificación de tejido hematopoyético y linfoide de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016.

2. Participante con enfermedad progresiva (EP) o sin respuesta (RC o PR) en el tratamiento sistémico previo, o con recaída o progresión después del tratamiento sistémico previo 3. Participante con enfermedad medible según los criterios de Lugano (es decir, diámetro más largo de un sitio ganglionar > 1,5 cm y/o el diámetro más largo de un sitio extraganglionar > 1,0 cm) 4. Participante que recibió tratamiento estándar previo con al menos: (nota: los pacientes que recibieron tratamiento CAR-T previo pueden inscribirse):

1. Para el linfoma de células B agresivo: 1 línea de terapia previa (en el paciente con linfoma indolente transformado debe haber recibido al menos una línea de tratamiento que contenga un régimen basado en antraciclina antes o después de la transformación) que contenga un anticuerpo anti-CD20 y una antraciclina (a menos que la antraciclina está contraindicado) y si se considera que el paciente no puede beneficiarse del tratamiento de intensificación con trasplante autólogo de células madre (ASCT) según lo definido por al menos uno de los siguientes criterios:

   • Recidivante posterior a, o refractario a, ASCT anterior
   • No elegible para tratamiento de intensificación debido a la edad o comorbilidad significativa
   • No elegible para el tratamiento de intensificación debido a la falta de movilización de un número aceptable de células madre hematopoyéticas
   • Rechazo del tratamiento de intensificación y/o ASCT
2. Para FL, MZL y otros linfomas no Hodgkin (LNH) indolentes: 2 líneas previas de terapia sistémica con al menos un anticuerpo monoclonal anti-CD20. La radioterapia local del campo afectado para la enfermedad en estadio limitado no se considera como línea previa. Se pueden incluir sujetos con ASCT previo. Nota: para el linfoma de la zona marginal esplénica (SMZL), la esplenectomía se considera como una línea; para el Linfoma de Zona Marginal Extraganglionar (ENMZL), no se considera como línea previa la erradicación de Helicobacter pylori.
3. Para LCM: 2 líneas previas que incluyan al menos una inmunoquimioterapia y un inhibidor de BTK.

4. Para LH: 3 líneas previas que incluyan al menos una línea con quimioterapia basada en antraciclinas (a menos que la terapia basada en antraciclinas esté contraindicada), una línea que contenga brentuximab-vedotina y una línea que contenga un anticuerpo anti-PD1 o anti-PDL1 y debe considerarse incapaz beneficiarse de un tratamiento de intensificación con trasplante autólogo de células madre (ASCT) según lo definido por al menos uno de los siguientes criterios:

   • Recidivante posterior a, o refractario a, ASCT anterior
   • No logró al menos una respuesta parcial a un régimen de rescate estándar
   • No elegible para tratamiento de intensificación debido a la edad o comorbilidad significativa
   • No elegible para el tratamiento de intensificación debido a la falta de movilización de un número aceptable de células madre hematopoyéticas
   • Rechazó el tratamiento de intensificación y/o el TACM 5. Participante con estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2 6. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault 7. Función adecuada de la médula ósea:
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/L) sin soporte de factor de crecimiento (G-CSF) durante al menos 7 días
   • Plaquetas ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/L) evaluadas después de al menos 7 días desde la última transfusión de plaquetas
   • Hemoglobina > 8,0 g/dL evaluado después de al menos 7 días desde la última transfusión 8. Función hepática adecuada:
   • Bilirrubina total < 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en la hiperbilirrubinemia no conjugada debida al síndrome de Gilbert

   • Fosfatasa alcalina (ALP) (en ausencia de enfermedad ósea), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN si el sujeto tiene compromiso hepático debido a linfoma) 9. Tejido adecuado (quirúrgico se recomienda la escisión) para revisión patológica central y caracterización biológica 10. Paciente al que se le ha realizado con éxito la prueba del estado de mutación de EZH2 en laboratorios específicos del estudio (para las cohortes 1, 2 y 2bis) 11. Los sujetos con antecedentes de hepatitis B o C son elegibles con la condición de que los sujetos tengan una función hepática adecuada y sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B y tengan ADN del virus de la hepatitis B (VHB) y ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en suero indetectables, respectivamente.

     12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (definidos en §13.6.1) durante los siguientes períodos de tiempo relacionados con este estudio: 1) durante al menos 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio; 2) mientras participaba en el estudio; 3) interrupciones de dosis; y 4) durante al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio 13. Los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y 3 meses después de la última administración del tratamiento 14. Participante masculino y femenino ≥18 años de edad al momento del consentimiento informado 15. Paciente cubierto por cualquier sistema de seguridad social (Francia) 16. Paciente que entiende y habla uno de los idiomas oficiales del país 17. Participante que ha dado su consentimiento por escrito para participar en el estudio

Criterio de exclusión:

1. Participante con exposición previa al inhibidor de EZH2
2. Participante con afectación linfomatosa activa del sistema nervioso central (SNC) en la selección
3. Cualquier toxicidad clínicamente significativa relacionada con el tratamiento previo (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia) no se ha resuelto a ≤ Grado 1 según CTCAE versión 5.0, o las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo son clínicamente inestables y clínicamente significativas en el momento de la inscripción.
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Incapacidad para tomar medicamentos orales, o síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad del medicamento

6. Sujetos que actualmente toman medicamentos que son inductores de CYP3A moderados o fuertes conocidos

   • Si se usan actualmente, estos medicamentos deben suspenderse al menos 14 días antes de la administración del fármaco del estudio; se puede considerar el reemplazo por medicamentos alternativos que no sean inductores moderados o fuertes de CYP3A de acuerdo con la necesidad médica
7. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción (excepto la vacuna COVID)
8. Uso de cualquier tratamiento farmacológico anticancerígeno estándar o experimental dentro de las 4 semanas o un mínimo de 3 semividas del fármaco, cualquiera que sea la más corta antes de la primera administración del fármaco del estudio.
9. Historial de terapia de células T con CAR dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
10. Antecedentes de trasplante de células hematopoyéticas (HCT) autólogo o alogénico dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
11. Pacientes que toman corticosteroides dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio, a menos que se administren a una dosis acumulada equivalente a ≤ 10 mg/día de prednisona (dentro de estas 2 semanas).
12. Participante con deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardiaca ventricular
13. Sujetos con neoplasias malignas distintas de los linfomas de células B, excepto sujetos que han estado libres de enfermedad durante 2 años (son elegibles los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito).
14. Serología positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
15. Participante con prolongación del intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) a > 470 milisegundos (mseg) (obtenido en promedio de 3 ECG)
16. Participante con trombosis venosa o embolismo pulmonar no tratado
17. Participante con complicaciones de cirrosis hepática, neumonía intersticial o fibrosis pulmonar
18. Participante con infección activa que requiere terapia sistémica
19. Mujer embarazada (prueba de embarazo en suero positiva en la selección) o lactante
20. Participante que el investigador o coinvestigador consideró inapropiado para participar en el estudio