Tutkimus valemetostaattitosylaatista yksittäisenä lääkkeenä potilailla, joilla on uusiutuminen/refraktaarinen B-solulymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

1 - Osallistujat, joilla on vahvistettu histologinen diagnoosi aggressiivisen B-solulymfooman B-solun non-Hodgkin-lymfoomasta (diffuusi suurten B-solujen lymfooma - ei erikseen määritelty, primaarinen välikarsina B-solulymfooma, korkea-asteinen B-solulymfooma - ei toisin määritelty ja korkea-asteinen B-solulymfooma, johon liittyy MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestely, transformoitunut indolentti lymfooma ja asteen 3b follikulaarinen lymfooma, FL (asteet 1, 2, 3a), MCL, MZL tai muu indolentti lymfooma (Waldenströmin makroglobulinemia) tai HL Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 hematopoieettisen ja lymfoidikudoksen luokituksen mukaan.

2. Osallistuja, jolla oli etenevä sairaus (PD) tai joka ei saanut vastetta (CR tai PR) aiemmassa systeemisessä hoidossa tai uusiutui tai eteni aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen 3. Osallistuja, jolla on Luganon kriteerien mukaan mitattavissa oleva sairaus (ts. solmukohta > 1,5 cm ja/tai solmukkeen ulkopuolisen kohdan pisin halkaisija > 1,0 cm) 4. Osallistuja, joka on saanut aikaisempaa standardihoitoa vähintään: (huom: potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa CAR-T-hoitoa, voidaan ottaa mukaan):

1. Aggressiivinen B-solulymfooma: 1 aiempi hoitosarja (transformoituneessa indolentissa lymfoomassa potilaan on täytynyt saada vähintään yksi antrasykliinipohjainen hoitosarja ennen tai jälkeen transformaation), joka sisältää anti-CD20-vasta-ainetta ja antrasykliiniä (ellei antrasykliiniä saa -pohjainen hoito on vasta-aiheista) ja jos potilaan ei katsota pystyvän hyötymään tehostehoidosta autologisella kantasolusiirrolla (ASCT), joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä:

   • Relapsoitunut edellisen ASCT:n jälkeen tai kestänyt sen
   • Ei kelpaa tehostushoitoon iän tai merkittävän samanaikaisen sairauden vuoksi
   • Ei kelpaa tehostushoitoon, koska ei ole onnistuttu mobilisoimaan hyväksyttävää määrää hematopoieettisia kantasoluja
   • Kieltäytyi tehostushoidosta ja/tai ASCT:stä
2. FL, MZL ja muu indolentti non-Hodgkinin lymfooma (NHL): 2 aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa vähintään yhdellä monoklonaalisella anti-CD20-vasta-aineella. Paikallista kenttäsädehoitoa rajoitetun vaiheen sairaudessa ei pidetä edellisenä hoitolinjana. Koehenkilöt, joilla on aikaisempi ASCT, voidaan ottaa mukaan. Huomautus: pernan marginaalialueen lymfooman (SMZL) tapauksessa pernan poistoa pidetään yhtenä linjana; Extranodaalisen marginaalivyöhykkeen lymfooman (ENMZL) tapauksessa Helicobacter pylori -hävittämistä ei pidetä edellisenä linjana.
3. MCL:lle: 2 aikaisempaa linjaa, mukaan lukien vähintään yksi immunokemoterapia ja yksi BTK-inhibiittori.

4. HL: 3 aikaisempaa linjaa, mukaan lukien vähintään yksi antrasykliinipohjaista kemoterapiaa sisältävä linja (ellei antrasykliinipohjainen hoito ole vasta-aiheista), yksi linja, joka sisältää brentuksimabivedotiinia ja yksi linja, joka sisältää anti-PD1- tai anti-PDL1-vasta-ainetta, ja sitä ei voida pitää hyötyä tehostehoidosta autologisella kantasolusiirrolla (ASCT), joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä:

   • Relapsoitunut edellisen ASCT:n jälkeen tai kestänyt sen
   • Ei saavuttanut ainakaan osittaista vastetta tavalliseen pelastusohjelmaan
   • Ei kelpaa tehostushoitoon iän tai merkittävän samanaikaisen sairauden vuoksi
   • Ei kelpaa tehostushoitoon, koska ei ole onnistuttu mobilisoimaan hyväksyttävää määrää hematopoieettisia kantasoluja
   • Kieltäytyi tehostushoidosta ja/tai ASCT:stä 5. Osallistuja, jonka suorituskykytila ​​on ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2 6. Riittävä munuaistoiminta määriteltynä laskennallisena kreatiniinipuhdistumana ≥ 40 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavan 7 mukaan. Riittävä luuytimen toiminta:
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/l) ilman kasvutekijätukea (G-CSF) vähintään 7 päivän ajan
   • Verihiutaleet ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/l) mitattuna vähintään 7 päivän kuluttua viimeisestä verihiutalesiirrosta
   • Hemoglobiini > 8,0 g/dl mitattuna vähintään 7 päivän kuluttua viimeisestä verensiirrosta 8. Riittävä maksan toiminta:
   • Kokonaisbilirubiini < 1,5 × normaalin yläraja (ULN) lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymästä johtuvaa konjugoimatonta hyperbilirubinemiaa

   • Alkalinen fosfataasi (ALP) (ilman luusairautta), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN, jos potilaalla on lymfooman aiheuttama maksa) 9. Riittävä kudos (kirurginen) leikkaus on suositeltavaa) keskuspatologian tarkastelua ja biologista karakterisointia varten 10. Potilaalta testataan onnistuneesti EZH2-mutaatiostatus tutkimuskohtaisissa laboratorioissa (kohortti 1, 2 ja 2bis) 11. Koehenkilöt, joilla on ollut hepatiitti B tai C, ovat kelvollisia sillä ehdolla, että koehenkilöillä on riittävä maksan toiminta ja he ovat hepatiitti B -pinta-antigeeninegatiivisia ja hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:ta ja hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA:ta ei voida havaita.

     12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee suostua käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (määritelty kohdassa 13.6.1). seuraavien tähän tutkimukseen liittyvien ajanjaksojen aikana: 1) vähintään 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; 2) osallistuessaan tutkimukseen; 3) annoksen keskeytykset; ja 4) vähintään 3 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen 13. Miesten, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen. Mies- ja naispuolinen osallistuja ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana 15. Potilas, joka kuuluu minkä tahansa sosiaaliturvajärjestelmän piiriin (Ranska) 16. Potilas, joka ymmärtää ja puhuu yhtä maan virallisista kielistä 17. Osallistuja, joka on antanut kirjallisen suostumuksensa tutkimukseen osallistumiseen

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuja, joka on aiemmin altistunut EZH2-estäjille
2. Osallistuja, jolla on aktiivinen keskushermoston (CNS) lymfaattinen osallisuus seulonnassa
3. Mikään aikaisempaan hoitoon (eli kemoterapiaan, immunoterapiaan, sädehoitoon) liittyvät kliinisesti merkittävät toksisuudet eivät ole hävinneet ≤ asteeseen 1 per CTCAE versio 5.0, tai aikaisempaan hoitoon liittyvät toksisuudet ovat kliinisesti epävakaita ja kliinisesti merkittäviä ilmoittautumisajankohtana.
4. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
5. Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli tai oksentelu), joka saattaa heikentää lääkkeen hyötyosuutta

6. Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan lääkkeitä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A-indusoijia

   • Jos näitä lääkkeitä käytetään tällä hetkellä, niiden käyttö on lopetettava vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista; korvaamista vaihtoehtoisilla lääkkeillä, jotka eivät ole kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A-induktoreita, voidaan harkita lääketieteellisen tarpeen mukaan
7. Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta (paitsi COVID-rokote)
8. Minkä tahansa tavanomaisen tai kokeellisen syöpälääkehoidon käyttö 4 viikon tai vähintään 3 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippumatta siitä, mikä on lyhin ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa,
9. CAR T-soluhoidon historia 30 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
10. Aiempi autologinen tai allogeeninen hematopoieettinen solusiirto (HCT) 90 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
11. Potilaat, jotka ottavat kortikosteroideja 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, ellei niitä anneta kumulatiivisena prednisoniannoksena ≤ 10 mg/vrk (näiden 2 viikon aikana).
12. Osallistuja, jolla on merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: anamneesissa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, hallitsematon valtimoverenpaine, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; tai sydämen kammion rytmihäiriö
13. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin B-solulymfoomia, paitsi henkilöt, jotka ovat olleet taudista 2 vuoden ajan (potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai jotka on hoidettu menestyksekkäästi in situ -syöpään, ovat kelvollisia).
14. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) positiivinen serologia
15. Osallistuja, jonka korjattu QT-aika on pidentynyt Friderician kaavalla (QTcF) > 470 millisekuntiin (ms) (saatu keskimäärin 3 EKG:tä)
16. Osallistuja, jolla on laskimotromboosi tai keuhkoembolia, jota ei ole hoidettu
17. Osallistuja, jolla on maksakirroosin, interstitiaalisen keuhkokuumeen tai keuhkofibroosin komplikaatioita
18. Osallistuja, jolla on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
19. Nainen, joka on raskaana (positiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa) tai imettävä nainen
20. Osallistuja, jonka tutkija tai rinnakkaistutkija piti sopimattomana osallistumaan tutkimukseen