Undersøgelse af Valemetostat Tosylate som et enkelt middel hos patienter med tilbagefald/refraktær B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

1 - Deltagere med bekræftet histologisk diagnose af B-celle non-Hodgkins lymfom af aggressiv B-celle lymfom (diffust storcellet B-celle lymfom - ikke andet specificeret, primær mediastinalt B-celle lymfom, høj grad B-celle lymfom - ikke andet specificeret og højgradigt B-cellelymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejring, transformeret indolent lymfom og grad 3b follikulært lymfom), FL (grad 1, 2, 3a), MCL, MZL eller andet indolent lymfom (Waldenström makroglobulinæmi), eller HL i henhold til Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016 klassificering af hæmatopoietisk og lymfoidt væv.

2. Deltager, der havde progressiv sygdom (PD) eller ikke havde et respons (CR eller PR) i tidligere systemisk terapi, eller recidiverende eller progredierede efter tidligere systemisk terapi 3. Deltager, som har målbar sygdom efter Lugano-kriterierne (dvs. længste diameter på et knudepunkt > 1,5 cm og/eller længste diameter af et ekstranodalt sted > 1,0 cm) 4. Deltager, der havde tidligere standardbehandling med mindst: (bemærk: patienter, der har modtaget tidligere CAR-T-behandling, kan tilmeldes):

1. For aggressivt B-cellelymfom: 1 tidligere behandlingslinje (i transformeret indolent lymfompatient skal have modtaget mindst én behandlingslinje indeholdende et antracyklinbaseret regime før eller efter transformation) indeholdende et anti-CD20-antistof og et antracyklin (medmindre antracyklin -baseret behandling er kontraindiceret), og hvis patienten anses for ude af stand til at drage fordel af intensiveringsbehandling med autolog stamcelletransplantation (ASCT) som defineret af mindst et af følgende kriterier:

   • Tilbagefald efter eller refraktær overfor tidligere ASCT
   • Ikke berettiget til intensiveringsbehandling på grund af alder eller betydelig komorbiditet
   • Ikke berettiget til intensiveringsbehandling på grund af manglende mobilisering af et acceptabelt antal hæmatopoietiske stamceller
   • Afvist intensiveringsbehandling og/eller ASCT
2. For FL, MZL og andre indolente non-Hodgkins lymfomer (NHL): 2 tidligere linjer af systemisk terapi med mindst ét ​​anti-CD20 monoklonalt antistof. Lokalt involveret feltstrålebehandling for sygdom i begrænset stadie betragtes ikke som en tidligere linje. Emner med tidligere ASCT kan inkluderes. Bemærk: for miltmarginal zone-lymfom (SMZL) betragtes splenektomi som én linje; for Extranodal Marginal Zone Lymphoma (ENMZL) anses Helicobacter pylori-udryddelse ikke som en tidligere linje.
3. For MCL: 2 tidligere linjer inklusive mindst én immunokemoterapi og én BTK-hæmmer.

4. For HL: 3 tidligere linjer inklusive mindst en linje med antracyklin-baseret kemoterapi (medmindre antracyclin-baseret terapi er kontraindiceret), en linje indeholdende brentuximab-vedotin og en linje indeholdende et anti-PD1- eller anti-PDL1-antistof og må anses for ude af stand til at drage fordel af intensiveringsbehandling med autolog stamcelletransplantation (ASCT) som defineret af mindst et af følgende kriterier:

   • Tilbagefald efter eller refraktær overfor tidligere ASCT
   • Opnåede ikke i det mindste en delvis respons på en standard bjærgningsregime
   • Ikke berettiget til intensiveringsbehandling på grund af alder eller betydelig komorbiditet
   • Ikke berettiget til intensiveringsbehandling på grund af manglende mobilisering af et acceptabelt antal hæmatopoietiske stamceller
   • Afvist intensiveringsbehandling og/eller ASCT 5. Deltager med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2 6. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft og Gaults formel 7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:
   • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/L) uden vækstfaktorstøtte (G-CSF) i mindst 7 dage
   • Blodplader ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 × 109/L) vurderet efter mindst 7 dage siden sidste blodpladetransfusion
   • Hæmoglobin > 8,0 g/dL vurderet efter mindst 7 dage siden sidste transfusion 8. Tilstrækkelig leverfunktion:
   • Total bilirubin < 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN) bortset fra ukonjugeret hyperbilirubinæmi på grund af Gilberts syndrom

   • Alkalisk fosfatase (ALP) (i fravær af knoglesygdom), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN, hvis patienten har leverpåvirkning på grund af lymfom) 9. Tilstrækkeligt væv (kirurgisk excision anbefales) til central patologigennemgang og biologisk karakterisering 10. Patienten testes med succes for EZH2-mutationsstatus på undersøgelsesspecifikke laboratorier (for kohorte 1, 2 og 2bis) 11. Forsøgspersoner med en historie med hepatitis B eller C er kvalificerede på betingelse af, at forsøgspersonerne har tilstrækkelig leverfunktion og er hepatitis B overfladeantigen-negative og har henholdsvis ikke-detekterbart serum hepatitis B virus (HBV) DNA og hepatitis C virus (HCV) RNA.

     12. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (defineret i §13.6.1) i de følgende tidsperioder relateret til denne undersøgelse: 1) i mindst 28 dage før påbegyndelse af studielægemidlet; 2) mens du deltager i undersøgelsen; 3) dosisafbrydelser; og 4) i mindst 3 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandling 13. Mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 3 måneder efter sidste behandlingsadministration 14. Mandlig og kvindelig deltager ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke 15. Patient omfattet af ethvert socialsikringssystem (Frankrig) 16. Patient, der forstår og taler et af landets officielle sprog 17. Deltager, der har givet skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager med tidligere eksponering for EZH2-hæmmer
2. Deltager med aktiv lymfomatøs involvering af centralnervesystemet (CNS) ved screening
3. Eventuelle tidligere behandlingsrelaterede (dvs. kemoterapi, immunterapi, strålebehandling), klinisk signifikante toksiciteter er ikke forsvundet til ≤ Grad 1 pr. CTCAE version 5.0, eller tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter er klinisk ustabile og klinisk signifikante på tidspunktet for indskrivning.
4. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Manglende evne til at tage oral medicin eller malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré eller opkastning), der kan forringe lægemidlets biotilgængelighed

6. Personer, der i øjeblikket tager medicin, der er kendte moderate eller stærke CYP3A-inducere

   • Hvis de bruges i øjeblikket, skal disse medikamenter seponeres mindst 14 dage før administration af studielægemidlet; erstatning med alternativ medicin, der ikke er moderat eller stærke CYP3A-inducere, kan overvejes alt efter medicinsk behov
7. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 6 måneder efter tilmelding (undtagen COVID-vaccine)
8. Brug af enhver standard eller eksperimentel anti-cancer lægemiddelbehandling inden for 4 uger eller mindst 3 halveringstider af lægemidlet, uanset den korteste før første administration af undersøgelseslægemidlet,
9. Anamnese med CAR T-cellebehandling inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
10. Anamnese med autolog eller allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) inden for 90 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
11. Patienter, der tager kortikosteroider inden for 2 uger før første administration af undersøgelseslægemidlet, medmindre det administreres i en kumuleret dosis, der svarer til prednison til ≤ 10 mg/dag (inden for disse 2 uger).
12. Deltager med signifikant kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjerteinsufficiens større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrolleret arteriel hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller hjerteventrikulær arytmi
13. Personer med andre maligniteter end B-celle lymfomer undtagen forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 2 år (personer med en historie med en fuldstændig resekeret ikke-melanom hudcancer eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede).
14. Positiv serologi af human immundefektvirus (HIV)
15. Deltager med forlængelse af korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) til > 470 millisekunder (msec) (opnået i gennemsnit 3 EKG'er)
16. Deltager med venøs trombose eller lungeemboli ikke behandlet
17. Deltager med komplikationer af levercirrhose, interstitiel lungebetændelse eller lungefibrose
18. Deltager med aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
19. Kvinde, der er gravid (positiv serumgraviditetstest ved screening) eller ammer
20. Deltager, der blev anset for upassende til at deltage i undersøgelsen af ​​investigator eller co- investigator