Studie valemetostat tosylátu jako jediné látky u pacientů s relapsem/refrakterním B-buněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1 - Účastníci s potvrzenou histologickou diagnózou B-buněčného non-Hodgkinova lymfomu agresivního B-buněčného lymfomu (difuzní velkobuněčný B-lymfom-jinak nespecifikováno, primární mediastinální B-lymfom, B-buněčný lymfom vysokého stupně-jinak nespecifikováno a B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeskupením MYC a BCL2 a/nebo BCL6, transformovaný indolentní lymfom a folikulární lymfom stupně 3b), FL (stupeň 1, 2, 3a), MCL, MZL nebo jiný indolentní lymfom (Waldenströmova makroglobulinémie), popř. HL podle klasifikace krvetvorné a lymfoidní tkáně Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016.

2. Účastník, který měl progresivní onemocnění (PD) nebo neměl odezvu (CR nebo PR) na předchozí systémovou terapii nebo relaboval nebo progredoval po předchozí systémové terapii 3. Účastník, který má měřitelné onemocnění podle luganských kritérií (tj. nejdelší průměr uzlinové místo > 1,5 cm a/nebo nejdelší průměr extranodálního místa > 1,0 cm) 4. Účastník, který měl předchozí standardní terapii s alespoň: (poznámka: mohou být zařazeni pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii CAR-T):

1. Pro agresivní B-buněčný lymfom: 1 předchozí linie terapie (u pacienta s transformovaným indolentním lymfomem musí být před transformací nebo po transformaci podána alespoň jedna linie léčby obsahující režim založený na antracyklinu) obsahující protilátku anti-CD20 a antracyklin (pokud není antracyklin léčba založená na kontraindikaci je kontraindikována) a pokud je pacient považován za neschopného profitovat z intenzifikační léčby autologní transplantací kmenových buněk (ASCT), jak je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:

   • Relaps po nebo refrakterní na předchozí ASCT
   • Nevhodné pro intenzifikační léčbu z důvodu věku nebo významné komorbidity
   • Nevhodné pro intenzifikační léčbu z důvodu selhání mobilizace přijatelného počtu hematopoetických kmenových buněk
   • Odmítl intenzifikační léčbu a/nebo ASCT
2. Pro FL, MZL a další indolentní non-Hodgkinův lymfom (NHL): 2 předchozí linie systémové terapie s alespoň jednou anti-CD20 monoklonální protilátkou. Lokální polní radioterapie pro omezené stadium onemocnění není považována za předchozí. Mohou být zahrnuti subjekty s předchozí ASCT. Poznámka: u lymfomu okrajové zóny sleziny (SMZL) je splenektomie považována za jednu linii; u lymfomu extranodální marginální zóny (ENMZL) se eradikace Helicobacter pylori nepovažuje za předchozí řadu.
3. Pro MCL: 2 předchozí linie zahrnující alespoň jednu imunochemoterapii a jeden inhibitor BTK.

4. Pro HL: 3 předchozí linie včetně alespoň jedné linie s chemoterapií na bázi antracyklinů (pokud není léčba na bázi antracyklinů kontraindikována), jedna linie obsahující brentuximab-vedotin a jedna linie obsahující protilátku anti-PD1 nebo anti-PDL1 a musí být považovány za neschopné mít prospěch z intenzifikační léčby autologním transplantátem kmenových buněk (ASCT), jak je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:

   • Relaps po nebo refrakterní na předchozí ASCT
   • Nedosáhl alespoň částečné odpovědi na standardní záchranný režim
   • Nevhodné pro intenzifikační léčbu z důvodu věku nebo významné komorbidity
   • Nevhodné pro intenzifikační léčbu z důvodu selhání mobilizace přijatelného počtu hematopoetických kmenových buněk
   • Odmítl intenzifikační léčbu a/nebo ASCT 5. Účastník s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 6. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce 7. Adekvátní funkce kostní dřeně:
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/l) bez podpory růstovým faktorem (G-CSF) po dobu alespoň 7 dnů
   • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/l) hodnoceno po nejméně 7 dnech od poslední transfuze krevních destiček
   • Hemoglobin > 8,0 g/dl hodnoceno po nejméně 7 dnech od poslední transfuze 8. Přiměřená funkce jater:
   • Celkový bilirubin < 1,5 × horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinémie způsobené Gilbertovým syndromem

   • Alkalická fosfatáza (ALP) (při absenci kostního onemocnění), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN, pokud má pacient postižení jater v důsledku lymfomu) 9. Adekvátní tkáň (chirurgická) je doporučena excize) pro centrální patologický přehled a biologickou charakterizaci 10. Pacient byl úspěšně testován na stav mutace EZH2 v laboratořích specifických pro studii (pro kohortu 1, 2 a 2bis) 11. Subjekty s anamnézou hepatitidy B nebo C jsou způsobilé za podmínky, že subjekty mají adekvátní funkci jater a jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B a mají nedetekovatelnou sérovou DNA viru hepatitidy B (HBV) a RNA viru hepatitidy C (HCV), v daném pořadí.

     12. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (definovaných v §13.6.1) během následujících časových období souvisejících s touto studií: 1) po dobu alespoň 28 dnů před zahájením studovaného léku; 2) při účasti ve studii; 3) přerušení dávkování; a 4) po dobu alespoň 3 měsíců po přerušení studijní léčby 13. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během studie a 3 měsíce po posledním podání léčby 14. Muž a žena ve věku ≥18 let v době informovaného souhlasu 15. Pacient pokrytý jakýmkoli systémem sociálního zabezpečení (Francie) 16. Pacient, který rozumí a mluví jedním z úředních jazyků země 17. Účastník, který poskytl písemný souhlas s účastí ve studii

Kritéria vyloučení:

1. Účastník s předchozí expozicí inhibitoru EZH2
2. Účastník s aktivním lymfomatózním postižením centrálního nervového systému (CNS) při screeningu
3. Jakákoli klinicky významná toxicita související s předchozí léčbou (tj. chemoterapie, imunoterapie, radioterapie) se nevyřešila na ≤ 1. stupeň podle CTCAE verze 5.0 nebo jsou toxicity související s předchozí léčbou klinicky nestabilní a klinicky významné v době zařazení.
4. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
5. Neschopnost užívat perorální léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost léku

6. Subjekty, které v současné době užívají léky, které jsou známé středně silnými nebo silnými induktory CYP3A

   • Pokud se v současné době používají, je třeba tyto léky vysadit alespoň 14 dní před podáním studovaného léku; nahrazení alternativními léky, které nejsou středně silnými nebo silnými induktory CYP3A, lze zvážit podle lékařských potřeb
7. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 6 měsíců od zápisu (kromě vakcíny proti COVID)
8. Použití jakékoli standardní nebo experimentální protinádorové lékové terapie během 4 týdnů nebo minimálně 3 poločasů léku, bez ohledu na to, co je nejkratší před prvním podáním studovaného léku,
9. Historie terapie CAR T-buňkami během 30 dnů před první dávkou studovaného léku
10. Historie autologní nebo alogenní transplantace hematopoetických buněk (HCT) během 90 dnů před první dávkou studovaného léku
11. Pacienti užívající kortikosteroidy během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku, pokud jim nebyl podáván kumulovaný ekvivalent dávky prednisonu do ≤ 10 mg/den (během těchto 2 týdnů).
12. Účastník s významným kardiovaskulárním poškozením: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nekontrolovaná arteriální hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku; nebo srdeční ventrikulární arytmie
13. Subjekty s malignitami jinými než B-buněčné lymfomy kromě subjektů, kteří byli bez onemocnění po dobu 2 let (subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé).
14. Pozitivní sérologie viru lidské imunodeficience (HIV)
15. Účastník s prodloužením korigovaného QT intervalu pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) na > 470 milisekund (ms) (získáno v průměru 3 EKG)
16. Neléčený účastník s žilní trombózou nebo plicní embolií
17. Účastník s komplikacemi jaterní cirhózy, intersticiální pneumonie nebo plicní fibrózy
18. Účastník s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu
19. Žena, která je těhotná (pozitivní těhotenský test v séru při screeningu) nebo kojí
20. Účastníci, kteří byli zkoušejícím nebo spoluřešitelem považováni za nevhodné k účasti ve studii