Studie van valemetostat-tosylaat als een enkel middel bij patiënten met recidief/refractair B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1 - Deelnemers met bevestigde histologische diagnose van B-cel non-Hodgkin-lymfoom of agressief B-cellymfoom (diffuus grootcellig B-cellymfoom - niet anders gespecificeerd, primair mediastinaal B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom - niet anders gespecificeerd) en hooggradig B-cellymfoom met herschikking van MYC en BCL2 en/of BCL6, getransformeerd indolent lymfoom en graad 3b folliculair lymfoom), FL (graad 1, 2, 3a), MCL, MZL of ander indolent lymfoom (Waldenström macroglobulinemie), of HL volgens de classificatie van hematopoietisch en lymfoïde weefsel uit 2016 van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

2. Deelnemer die progressieve ziekte (PD) had of geen respons (CR of PR) had bij eerdere systemische therapie, of recidief of progressie had na eerdere systemische therapie 3. Deelnemer die meetbare ziekte heeft volgens de criteria van Lugano (dwz langste diameter van een nodale plaats > 1,5 cm en/of langste diameter van een extranodale plaats > 1,0 cm) 4. Deelnemer die eerder standaardtherapie heeft gehad met ten minste: (let op: patiënten die eerder CAR-T-therapie hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven):

1. Voor agressief B-cellymfoom: 1 eerdere behandelingslijn (bij getransformeerd indolent lymfoom moet de patiënt ten minste één behandelingslijn hebben gekregen met een op anthracycline gebaseerd regime vóór of na transformatie) met een anti-CD20-antilichaam en een anthracycline (tenzij anthracycline -gebaseerde therapie is gecontra-indiceerd) en als de patiënt niet in staat wordt geacht te profiteren van intensiveringsbehandeling met autologe stamceltransplantatie (ASCT) zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:

   • Recidiverend na, of ongevoelig voor, eerdere ASCT
   • Komt niet in aanmerking voor intensiveringsbehandeling vanwege leeftijd of significante comorbiditeit
   • Komt niet in aanmerking voor intensiveringsbehandeling wegens het niet mobiliseren van een acceptabel aantal hematopoëtische stamcellen
   • Intensiveringsbehandeling en/of ASCT geweigerd
2. Voor FL, MZL en ander indolent non-Hodgkin-lymfoom (NHL): 2 eerdere lijnen van systemische therapie met ten minste één anti-CD20 monoklonaal antilichaam. Lokale betrokken veldradiotherapie voor ziekte in een gelimiteerd stadium wordt niet beschouwd als een eerdere lijn. Onderwerpen met eerdere ASCT kunnen worden opgenomen. Opmerking: voor milt marginale zone lymfoom (SMZL) wordt splenectomie beschouwd als één lijn; voor Extranodaal Marginaal Zone Lymfoom (ENMZL) wordt uitroeiing van Helicobacter pylori niet beschouwd als een eerdere lijn.
3. Voor MCL: 2 eerdere lijnen waaronder ten minste één immunochemotherapie en één BTK-remmer.

4. Voor HL: 3 eerdere lijnen, waaronder ten minste één lijn met chemotherapie op basis van anthracycline (tenzij therapie op basis van anthracycline gecontra-indiceerd is), één lijn met brentuximab-vedotin en één lijn met een anti-PD1- of anti-PDL1-antilichaam en moeten als ongeschikt worden beschouwd om te profiteren van intensiveringsbehandeling met autologe stamceltransplantatie (ASCT) zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:

   • Recidiverend na, of ongevoelig voor, eerdere ASCT
   • Bereikte niet op zijn minst een gedeeltelijke respons op een standaard bergingsregime
   • Komt niet in aanmerking voor intensiveringsbehandeling vanwege leeftijd of significante comorbiditeit
   • Komt niet in aanmerking voor intensiveringsbehandeling wegens het niet mobiliseren van een acceptabel aantal hematopoëtische stamcellen
   • Geweigerde intensiveringsbehandeling en/of ASCT 5. Deelnemer met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 tot 2 6. Adequate nierfunctie gedefinieerd als berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault 7. Adequate beenmergfunctie:
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/l) zonder groeifactorondersteuning (G-CSF) gedurende ten minste 7 dagen
   • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 × 109/l) beoordeeld na ten minste 7 dagen sinds de laatste bloedplaatjestransfusie
   • Hemoglobine > 8,0 g/dL bepaald na ten minste 7 dagen na laatste transfusie 8. Leverfunctie voldoende:
   • Totaal bilirubine < 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie als gevolg van het syndroom van Gilbert

   • Alkalische fosfatase (ALP) (bij afwezigheid van botziekte), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN als patiënt leveraantasting heeft als gevolg van lymfoom) 9. Geschikt weefsel (chirurgisch excisie wordt aanbevolen) voor centraal pathologisch onderzoek en biologische karakterisering 10. Patiënt wordt met succes getest op EZH2-mutatiestatus in studiespecifieke laboratoria (voor cohort 1, 2 en 2bis) 11. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hepatitis B of C komen in aanmerking op voorwaarde dat proefpersonen een adequate leverfunctie hebben en hepatitis B-oppervlakte-antigeen-negatief zijn en respectievelijk ondetecteerbaar serum hepatitis B-virus (HBV) DNA en hepatitis C-virus (HCV) RNA hebben.

     12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken (gedefinieerd in §13.6.1) gedurende de volgende tijdsperioden gerelateerd aan deze studie: 1) gedurende ten minste 28 dagen vóór het starten van de studiemedicatie; 2) tijdens deelname aan het onderzoek; 3) dosisonderbrekingen; en 4) gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de studiebehandeling 13. Mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en 3 maanden na de laatste toediening van de behandeling 14. Mannelijke en vrouwelijke deelnemer ≥18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming 15. Patiënt gedekt door elk sociaal zekerheidsstelsel (Frankrijk) 16. Patiënt die een van de officiële talen van het land begrijpt en spreekt 17. Deelnemer die schriftelijke toestemming heeft gegeven voor deelname aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer met eerdere blootstelling aan EZH2-remmer
2. Deelnemer met actieve lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij screening
3. Alle eerdere behandelingsgerelateerde (dwz chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie), klinisch significante toxiciteiten zijn niet verdwenen tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE versie 5.0, of eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten zijn klinisch onstabiel en klinisch significant op het moment van inschrijving.
4. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Onvermogen om orale medicatie in te nemen, of malabsorptiesyndroom of een andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. Misselijkheid, diarree of braken) die de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel zou kunnen aantasten

6. Onderwerpen die momenteel medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze matige of sterke CYP3A-inductoren zijn

   • Als deze momenteel worden gebruikt, moeten deze medicijnen ten minste 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet; vervanging door alternatieve medicijnen die geen matige of sterke CYP3A-inductoren zijn, kan worden overwogen, afhankelijk van de medische behoefte
7. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 6 maanden na inschrijving (behalve COVID-vaccin)
8. Gebruik van een standaard of experimentele behandeling met kankermedicatie binnen 4 weken of minimaal 3 halfwaardetijden van het geneesmiddel, ongeacht de kortste voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel,
9. Geschiedenis van CAR T-celtherapie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Geschiedenis van autologe of allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
11. Patiënten die corticosteroïden gebruiken binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij toegediend in een gecumuleerde dosis equivalent van prednison tot ≤ 10 mg/dag (binnen deze 2 weken).
12. Deelnemer met significante cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, ongecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of cardiale ventriculaire aritmie
13. Proefpersonen met andere maligniteiten dan B-cellymfomen, behalve proefpersonen die 2 jaar ziektevrij zijn geweest (proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking).
14. Positieve serologie van humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
15. Deelnemer met verlenging van het gecorrigeerde QT-interval met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) tot > 470 milliseconden (msec) (verkregen gemiddeld 3 ECG's)
16. Deelnemer met veneuze trombose of longembolie niet behandeld
17. Deelnemer met complicaties van levercirrose, interstitiële pneumonie of longfibrose
18. Deelnemer met actieve infectie die systemische therapie vereist
19. Vrouw die zwanger is (positieve serumzwangerschapstest bij screening) of borstvoeding geeft
20. Deelnemer die door de onderzoeker of medeonderzoeker ongeschikt werd geacht om aan het onderzoek deel te nemen