Studio del valemetostat tosilato come agente singolo in pazienti con linfoma a cellule B recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1 - Partecipanti con diagnosi istologica confermata di linfoma non Hodgkin a cellule B di linfoma aggressivo a cellule B (linfoma diffuso a grandi cellule B-non altrimenti specificato, linfoma primitivo a cellule B del mediastino, linfoma a cellule B di alto grado-non altrimenti specificato e linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento di MYC e BCL2 e/o BCL6, linfoma indolente trasformato e linfoma follicolare di grado 3b), FL (grado 1, 2, 3a), MCL, MZL o altro linfoma indolente (macroglobulinemia di Waldenström), o HL secondo la classificazione 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del tessuto ematopoietico e linfoide.

2. Partecipante che ha avuto una malattia progressiva (PD) o non ha avuto una risposta (CR o PR) in una precedente terapia sistemica, o recidivato o progredito dopo una precedente terapia sistemica 3. Partecipante che ha una malattia misurabile secondo i criteri di Lugano (vale a dire il diametro più lungo del un sito linfonodale > 1,5 cm e/o il diametro più lungo di un sito extranodale > 1,0 cm) 4. Partecipante che ha ricevuto una precedente terapia standard con almeno: (nota: i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia CAR-T possono essere arruolati):

1. Per linfoma a cellule B aggressivo: 1 linea di terapia precedente (nel linfoma indolente trasformato il paziente deve aver ricevuto almeno una linea di trattamento contenente un regime a base di antracicline prima o dopo la trasformazione) contenente un anticorpo anti-CD20 e un'antraciclina (a meno che l'antraciclina la terapia a base di cellule staminali è controindicata) e se il paziente è considerato incapace di beneficiare del trattamento di intensificazione con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) come definito da almeno uno dei seguenti criteri:

   • Recidivante in seguito a, o refrattario a, precedente ASCT
   • Non idoneo per il trattamento di intensificazione a causa dell'età o di comorbidità significative
   • Non idoneo al trattamento di intensificazione a causa della mancata mobilizzazione di un numero accettabile di cellule staminali emopoietiche
   • Trattamento di intensificazione rifiutato e/o ASCT
2. Per FL, MZL e altri linfomi non-Hodgkin indolenti (NHL): 2 precedenti linee di terapia sistemica con almeno un anticorpo monoclonale anti-CD20. La radioterapia locale del campo coinvolto per la malattia in stadio limitato non è considerata una linea precedente. Possono essere inclusi soggetti con precedente ASCT. Nota: per il linfoma della zona marginale splenico (SMZL), la splenectomia è considerata come una linea; per il linfoma della zona marginale extranodale (ENMZL), l'eradicazione di Helicobacter pylori non è considerata una linea precedente.
3. Per MCL: 2 linee precedenti comprendenti almeno un'immunochemioterapia e un inibitore di BTK.

4. Per HL: 3 linee precedenti di cui almeno una linea con chemioterapia a base di antracicline (a meno che la terapia a base di antracicline non sia controindicata), una linea contenente brentuximab-vedotin e una linea contenente un anticorpo anti-PD1 o anti-PDL1 e deve essere considerata incapace beneficiare del trattamento di intensificazione con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) come definito da almeno uno dei seguenti criteri:

   • Recidivante in seguito a, o refrattario a, precedente ASCT
   • Non ha ottenuto almeno una risposta parziale a un regime di salvataggio standard
   • Non idoneo per il trattamento di intensificazione a causa dell'età o di comorbidità significative
   • Non idoneo al trattamento di intensificazione a causa della mancata mobilizzazione di un numero accettabile di cellule staminali emopoietiche
   • Trattamento di intensificazione rifiutato e/o ASCT 5. Partecipante con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 6. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min secondo la formula 7 di Cockcroft e Gault. Adeguata funzionalità del midollo osseo:
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/L) senza supporto del fattore di crescita (G-CSF) per almeno 7 giorni
   • Piastrine ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 × 109/L) valutate dopo almeno 7 giorni dall'ultima trasfusione piastrinica
   • Emoglobina > 8,0 g/dL valutata dopo almeno 7 giorni dall'ultima trasfusione 8. Funzionalità epatica adeguata:
   • Bilirubina totale < 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata dovuta alla sindrome di Gilbert

   • Fosfatasi alcalina (ALP) (in assenza di malattia ossea), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN se il soggetto ha un coinvolgimento epatico dovuto a linfoma) 9. Tessuto adeguato (chirurgico l'escissione è raccomandata) per la revisione patologica centrale e la caratterizzazione biologica 10. Paziente testato con successo per lo stato della mutazione EZH2 presso i laboratori specifici dello studio (per le coorti 1, 2 e 2bis) 11. I soggetti con una storia di epatite B o C sono idonei a condizione che i soggetti abbiano un'adeguata funzionalità epatica e siano negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e abbiano rispettivamente il DNA del virus dell'epatite B (HBV) e l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) non rilevabili.

     12. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (definiti in §13.6.1) durante i seguenti periodi di tempo relativi a questo studio: 1) per almeno 28 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; 2) durante la partecipazione allo studio; 3) interruzioni della dose; e 4) per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio 13. I maschi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante lo studio e 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento 14. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età ≥18 anni al momento del consenso informato 15. Paziente coperto da qualsiasi sistema di sicurezza sociale (Francia) 16. Paziente che comprende e parla una delle lingue ufficiali del paese 17. - Partecipante che ha fornito il consenso scritto a partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

1. Partecipante con precedente esposizione all'inibitore EZH2
2. Partecipante con coinvolgimento linfomatoso attivo del sistema nervoso centrale (SNC) allo screening
3. Eventuali tossicità clinicamente significative correlate al trattamento precedente (ad es. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) non si sono risolte a ≤ Grado 1 per CTCAE versione 5.0, o le tossicità correlate al trattamento precedente sono clinicamente instabili e clinicamente significative al momento dell'arruolamento.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
5. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (p. es., nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità del farmaco

6. - Soggetti che stanno attualmente assumendo farmaci che sono noti induttori moderati o forti del CYP3A

   • Se attualmente utilizzati, questi farmaci devono essere interrotti almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio; la sostituzione con farmaci alternativi che non sono induttori moderati o forti del CYP3A può essere presa in considerazione in base alle necessità mediche
7. Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 6 mesi dall'arruolamento (tranne il vaccino COVID)
8. Uso di qualsiasi terapia farmacologica anticancro standard o sperimentale entro 4 settimane o un minimo di 3 emivite del farmaco, qualunque sia il periodo più breve prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio,
9. - Anamnesi di terapia con cellule CAR-T nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio
10. Storia di trapianto autologo o allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) entro 90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
11. Pazienti che assumono corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio, a meno che non sia stato somministrato a una dose cumulativa equivalente di prednisone a ≤ 10 mg/die (entro queste 2 settimane).
12. - Partecipante con compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmia cardiaca ventricolare
13. Soggetti con tumori maligni diversi dai linfomi a cellule B, ad eccezione dei soggetti che sono stati liberi da malattia per 2 anni (sono ammissibili i soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo).
14. Sierologia positiva del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
15. Partecipante con prolungamento dell'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) a > 470 millisecondi (msec) (ottenuto in media da 3 ECG)
16. Partecipante con trombosi venosa o embolia polmonare non trattata
17. Partecipante con complicazioni di cirrosi epatica, polmonite interstiziale o fibrosi polmonare
18. Partecipante con infezione attiva che richiede terapia sistemica
19. Donne in gravidanza (test di gravidanza su siero positivo allo screening) o che allattano
20. - Partecipante ritenuto inappropriato a partecipare allo studio dallo sperimentatore o dal coricercatore