Studie av Valemetostat Tosylate som enkeltmiddel hos pasienter med tilbakefall/refraktær B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

1 - Deltakere med bekreftet histologisk diagnose av B-celle non-Hodgkins lymfom av aggressiv B-celle lymfom (diffust storcellet B-celle lymfom - ikke annet spesifisert, primært mediastinalt B-celle lymfom, høygradig B-celle lymfom - ikke annet spesifisert og høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganisering, transformert indolent lymfom og grad 3b follikulær lymfom), FL (grad 1, 2, 3a), MCL, MZL eller annet indolent lymfom (Waldenström makroglobulinemi), eller HL i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016 klassifisering av hematopoetisk og lymfoid vev.

2. Deltaker som hadde progressiv sykdom (PD) eller ikke hadde respons (CR eller PR) i tidligere systemisk terapi, eller har fått tilbakefall eller progredierte etter tidligere systemisk terapi 3. Deltaker som har målbar sykdom etter Lugano-kriteriene (dvs. lengste diameter på et nodalsted > 1,5 cm og/eller lengste diameter på et ekstranodalt sted > 1,0 cm) 4. Deltaker som hadde tidligere standardbehandling med minst: (merk: pasienter som har mottatt tidligere CAR-T-behandling kan registreres):

1. For aggressivt B-cellelymfom: 1 tidligere behandlingslinje (i transformert indolent lymfompasient må ha mottatt minst én behandlingslinje som inneholder et antracyklinbasert regime før eller etter transformasjon) som inneholder et anti-CD20-antistoff og et antracyklin (med mindre antracyklin -basert terapi er kontraindisert) og dersom pasienten anses ute av stand til å dra nytte av intensiveringsbehandling med autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) som definert av minst ett av følgende kriterier:

   • Tilbakefall etter, eller refraktær overfor, tidligere ASCT
   • Ikke kvalifisert for intensiveringsbehandling på grunn av alder eller betydelig komorbiditet
   • Ikke kvalifisert for intensiveringsbehandling på grunn av manglende mobilisering av et akseptabelt antall hematopoietiske stamceller
   • Nektet intensiveringsbehandling og/eller ASCT
2. For FL, MZL og andre indolente non-Hodgkins lymfomer (NHL): 2 tidligere linjer med systemisk terapi med minst ett anti-CD20 monoklonalt antistoff. Lokalt involvert feltstrålebehandling for sykdom i begrenset stadium anses ikke som en tidligere linje. Emner med tidligere ASCT kan inkluderes. Merk: for milt marginalsone lymfom (SMZL), regnes splenektomi som én linje; for Extranodal Marginal Zone Lymphoma (ENMZL), er Helicobacter pylori utryddelse ikke ansett som en tidligere linje.
3. For MCL: 2 tidligere linjer inkludert minst én immunkjemoterapi og én BTK-hemmer.

4. For HL: 3 tidligere linjer inkludert minst en linje med antracyklinbasert kjemoterapi (med mindre antracyklinbasert terapi er kontraindisert), en linje som inneholder brentuximab-vedotin og en linje som inneholder et anti-PD1- eller anti-PDL1-antistoff og må anses ute av stand å dra nytte av intensiveringsbehandling med autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) som definert av minst ett av følgende kriterier:

   • Tilbakefall etter, eller refraktær overfor, tidligere ASCT
   • Oppnådde ikke minst en delvis respons på et standard bergingsregime
   • Ikke kvalifisert for intensiveringsbehandling på grunn av alder eller betydelig komorbiditet
   • Ikke kvalifisert for intensiveringsbehandling på grunn av manglende mobilisering av et akseptabelt antall hematopoietiske stamceller
   • Nektet intensiveringsbehandling og/eller ASCT 5. Deltaker med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 til 2 6. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault formel 7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/L) uten vekstfaktorstøtte (G-CSF) i minst 7 dager
   • Blodplater ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/L) evaluert etter minst 7 dager siden siste blodplatetransfusjon
   • Hemoglobin > 8,0 g/dL evaluert etter minst 7 dager siden siste transfusjon 8. Tilstrekkelig leverfunksjon:
   • Total bilirubin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi på grunn av Gilberts syndrom

   • Alkalisk fosfatase (ALP) (i fravær av beinsykdom), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN hvis pasienten har leverpåvirkning på grunn av lymfom) 9. Tilstrekkelig vev (kirurgisk eksisjon anbefales) for sentral patologigjennomgang og biologisk karakterisering 10. Pasienten blir testet for EZH2-mutasjonsstatus ved studiespesifikke laboratorier (for kohort 1, 2 og 2bis) 11. Personer med en historie med hepatitt B eller C er kvalifisert under forutsetning av at forsøkspersonene har tilstrekkelig leverfunksjon og er hepatitt B-overflateantigen-negative og har henholdsvis ikke-detekterbart serumhepatitt B-virus (HBV) DNA og hepatitt C-virus (HCV) RNA.

     12. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (definert i §13.6.1) i løpet av følgende tidsperioder relatert til denne studien: 1) i minst 28 dager før oppstart av studiemedikamentet; 2) mens du deltar i studien; 3) doseavbrudd; og 4) i minst 3 måneder etter seponering av studiebehandling 13. Menn med partnere i fertil alder må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og 3 måneder etter siste behandlingsadministrering 14. Mannlig og kvinnelig deltaker ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke 15. Pasient dekket av ethvert trygdesystem (Frankrike) 16. Pasient som forstår og snakker et av landets offisielle språk 17. Deltaker som har gitt skriftlig samtykke til å delta i studien

Ekskluderingskriterier:

1. Deltaker med tidligere eksponering for EZH2-hemmer
2. Deltaker med aktiv lymfomatøs involvering av sentralnervesystemet (CNS) ved screening
3. Eventuelle tidligere behandlingsrelaterte (dvs. kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling), klinisk signifikante toksisiteter har ikke gått over til ≤ Grad 1 per CTCAE versjon 5.0, eller tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter er klinisk ustabile og klinisk signifikante ved registreringstidspunktet.
4. Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet.
5. Manglende evne til å ta orale medisiner, eller malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré eller oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til legemidlet

6. Personer som for tiden tar medisiner som er kjente moderate eller sterke CYP3A-induktorer

   • Hvis de brukes for øyeblikket, må disse medisinene seponeres minst 14 dager før administrasjon av studiemedikamenter; erstatning med alternative medisiner som ikke er moderate eller sterke CYP3A-induktorer kan vurderes i henhold til medisinsk behov
7. Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 6 måneder etter registrering (unntatt COVID-vaksine)
8. Bruk av standard eller eksperimentell medikamentbehandling mot kreft innen 4 uker eller minimum 3 halveringstider av legemidlet, uansett den korteste før første administrasjon av studiemedikamentet,
9. Anamnese med CAR T-cellebehandling innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet
10. Anamnese med autolog eller allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) innen 90 dager før den første dosen av studiemedikamentet
11. Pasienter som tar kortikosteroider innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet, med mindre det administreres i en kumulert dose som tilsvarer prednison til ≤ 10 mg/dag (innen disse 2 ukene).
12. Deltaker med betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjerteventrikulær arytmi
13. Personer med andre maligniteter enn B-celle lymfomer unntatt personer som har vært sykdomsfrie i 2 år (pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert).
14. Positiv serologi av humant immunsviktvirus (HIV)
15. Deltaker med forlengelse av korrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias formel (QTcF) til > 470 millisekunder (msec) (oppnådd i gjennomsnitt 3 EKG)
16. Deltaker med venøs trombose eller lungeemboli ikke behandlet
17. Deltaker med komplikasjoner av levercirrhose, interstitiell lungebetennelse eller lungefibrose
18. Deltaker med aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
19. Kvinne som er gravid (positiv serumgraviditetstest ved screening) eller ammer
20. Deltaker som ble ansett som upassende til å delta i studien av etterforskeren eller medforskeren