Estudo do Tosilato de Valemetostat como Agente Único em Pacientes com Linfoma de Células B Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

1 - Participantes com diagnóstico histológico confirmado de linfoma não Hodgkin de células B ou linfoma agressivo de células B (linfoma difuso de grandes células B sem outra especificação, linfoma mediastinal primário de células B, linfoma de células B de alto grau sem outra especificação e linfoma de células B de alto grau com rearranjo de MYC e BCL2 e/ou BCL6, linfoma indolente transformado e linfoma folicular de grau 3b), FL (grau 1, 2, 3a), MCL, MZL ou outro linfoma indolente (macroglobulinemia de Waldenström), ou LH de acordo com a classificação de tecido hematopoiético e linfoide da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016.

2. Participante que teve doença progressiva (PD) ou não teve uma resposta (CR ou PR) em terapia sistêmica anterior, ou recaiu ou progrediu após terapia sistêmica anterior 3. Participante que tem doença mensurável pelos critérios de Lugano (ou seja, maior diâmetro de um local nodal > 1,5 cm e/ou diâmetro mais longo de um local extranodal > 1,0 cm) 4. Participante que teve terapia padrão anterior com pelo menos: (nota: pacientes que receberam terapia CAR-T anterior podem ser inscritos):

1. Para linfoma agressivo de células B: 1 linha anterior de terapia (no paciente com linfoma indolente transformado deve ter recebido pelo menos uma linha de tratamento contendo um regime baseado em antraciclina antes ou depois da transformação) contendo um anticorpo anti-CD20 e uma antraciclina (a menos que a antraciclina está contraindicada) e se o paciente for considerado incapaz de se beneficiar do tratamento de intensificação com transplante autólogo de células-tronco (ASCT), conforme definido por pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Recaída após, ou refratária a, ASCT anterior
   • Inelegível para tratamento de intensificação devido à idade ou comorbidade significativa
   • Inelegível para tratamento de intensificação devido à falha em mobilizar um número aceitável de células-tronco hematopoiéticas
   • Tratamento de intensificação recusado e/ou ASCT
2. Para FL, MZL e outros linfomas não Hodgkin (NHL) indolentes: 2 linhas anteriores de terapia sistêmica com pelo menos um anticorpo monoclonal anti-CD20. A radioterapia de campo local envolvido para doença em estágio limitado não é considerada uma linha anterior. Indivíduos com ASCT anterior podem ser incluídos. Nota: para o linfoma esplênico da zona marginal (SMZL), a esplenectomia é considerada como uma linha; para o linfoma da zona marginal extranodal (ENMZL), a erradicação do Helicobacter pylori não é considerada uma linha prévia.
3. Para MCL: 2 linhas anteriores, incluindo pelo menos uma imunoquimioterapia e um inibidor de BTK.

4. Para LH: 3 linhas anteriores, incluindo pelo menos uma linha com quimioterapia baseada em antraciclina (a menos que a terapia baseada em antraciclina seja contraindicada), uma linha contendo brentuximabe-vedotina e uma linha contendo um anticorpo anti-PD1 ou anti-PDL1 e deve ser considerada incapaz para se beneficiar do tratamento de intensificação com transplante autólogo de células-tronco (ASCT), conforme definido por pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Recaída após, ou refratária a, ASCT anterior
   • Não atingiu pelo menos uma resposta parcial a um regime de resgate padrão
   • Inelegível para tratamento de intensificação devido à idade ou comorbidade significativa
   • Inelegível para tratamento de intensificação devido à falha em mobilizar um número aceitável de células-tronco hematopoiéticas
   • Tratamento de intensificação recusado e/ou ASCT 5. Participante com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 6. Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min de acordo com a fórmula 7 de Cockcroft e Gault. Função adequada da medula óssea:
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/L) sem suporte de fator de crescimento (G-CSF) por pelo menos 7 dias
   • Plaquetas ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 × 109/L) avaliadas após pelo menos 7 dias desde a última transfusão de plaquetas
   • Hemoglobina > 8,0 g/dL avaliada após pelo menos 7 dias desde a última transfusão 8. Função hepática adequada:
   • Bilirrubina total < 1,5 × o limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada devido à síndrome de Gilbert

   • Fosfatase alcalina (ALP) (na ausência de doença óssea), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 3 × LSN (< 5 × LSN se o indivíduo tiver envolvimento hepático devido a linfoma) 9. Tecido adequado (cirúrgico excisão é recomendada) para revisão da patologia central e caracterização biológica 10. Paciente sendo testado com sucesso para status de mutação EZH2 em laboratórios específicos do estudo (para coorte 1, 2 e 2 bis) 11. Indivíduos com histórico de hepatite B ou C são elegíveis desde que tenham função hepática adequada e sejam negativos para o antígeno de superfície da hepatite B e tenham DNA indetectável do vírus da hepatite B (HBV) e RNA do vírus da hepatite C (HCV), respectivamente.

     12. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes (definido em §13.6.1) durante os seguintes períodos de tempo relacionados a este estudo: 1) por pelo menos 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo; 2) durante a participação no estudo; 3) interrupções de dose; e 4) por pelo menos 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo 13. Homens com parceiras em idade fértil devem concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o estudo e 3 meses após a última administração do tratamento 14. Participantes do sexo masculino e feminino ≥18 anos de idade no momento do consentimento informado 15. Doente abrangido por qualquer sistema de segurança social (França) 16. Paciente que compreende e fala uma das línguas oficiais do país 17. Participante que forneceu consentimento por escrito para participar do estudo

Critério de exclusão:

1. Participante com exposição prévia ao inibidor de EZH2
2. Participante com envolvimento linfomatoso ativo do sistema nervoso central (SNC) na triagem
3. Quaisquer toxicidades clinicamente significativas relacionadas ao tratamento anterior (ou seja, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia) não foram resolvidas para ≤ Grau 1 por CTCAE versão 5.0, ou toxicidades relacionadas ao tratamento anterior são clinicamente instáveis ​​e clinicamente significativas no momento da inscrição.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
5. Incapacidade de tomar medicação oral ou síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade do medicamento

6. Indivíduos que atualmente tomam medicamentos que são conhecidos como indutores moderados ou fortes do CYP3A

   • Se usados ​​atualmente, esses medicamentos precisam ser descontinuados pelo menos 14 dias antes da administração do medicamento do estudo; a substituição por medicamentos alternativos que não sejam indutores moderados ou fortes do CYP3A pode ser considerada de acordo com a necessidade médica
7. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 6 meses após a inscrição (exceto vacina COVID)
8. Uso de qualquer terapia medicamentosa anticancerígena padrão ou experimental dentro de 4 semanas ou um mínimo de 3 meias-vidas do medicamento, qualquer que seja o menor antes da primeira administração do medicamento em estudo,
9. Histórico de terapia com células T CAR dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
10. História de transplante autólogo ou alogênico de células hematopoiéticas (HCT) dentro de 90 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
11. Pacientes tomando corticosteróides dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, a menos que administrado em uma dose cumulativa equivalente de prednisona a ≤ 10mg/dia (dentro dessas 2 semanas).
12. Participante com comprometimento cardiovascular significativo: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), hipertensão arterial não controlada, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo; ou arritmia ventricular cardíaca
13. Indivíduos com malignidades diferentes de linfomas de células B, exceto indivíduos que estão livres de doença há 2 anos (indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis).
14. Sorologia positiva para vírus da imunodeficiência humana (HIV)
15. Participante com prolongamento do intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) para > 470 milissegundos (msec) (obtido em média de 3 ECGs)
16. Participante com trombose venosa ou embolia pulmonar não tratada
17. Participante com complicações de cirrose hepática, pneumonia intersticial ou fibrose pulmonar
18. Participante com infecção ativa que requer terapia sistêmica
19. Mulher grávida (teste sérico de gravidez positivo na triagem) ou amamentando
20. Participante que foi considerado inadequado para participar do estudo pelo investigador ou coinvestigador