Studie von Valemetostat Tosylate als Einzelwirkstoff bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1 – Teilnehmer mit bestätigter histologischer Diagnose eines B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms des aggressiven B-Zell-Lymphoms (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom – nicht anders angegeben, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom – nicht anders angegeben). und hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung, transformiertes indolentes Lymphom und follikuläres Lymphom Grad 3b), FL (Grad 1, 2, 3a), MCL, MZL oder andere indolente Lymphome (Waldenström-Makroglobulinämie) oder HL gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 für hämatopoetisches und lymphatisches Gewebe.

2. Teilnehmer mit progressiver Erkrankung (PD) oder ohne Ansprechen (CR oder PR) auf eine vorherige systemische Therapie oder mit Rückfall oder Progression nach vorheriger systemischer Therapie 3. Teilnehmer mit messbarer Erkrankung nach den Lugano-Kriterien (d Knotenstelle > 1,5 cm und/oder längster Durchmesser einer extranodalen Stelle > 1,0 cm) 4. Teilnehmer mit vorheriger Standardtherapie mit mindestens: (Hinweis: Patienten, die eine vorherige CAR-T-Therapie erhalten haben, können aufgenommen werden):

1. Aggressives B-Zell-Lymphom: 1 vorherige Therapielinie (bei transformiertem indolentem Lymphom muss der Patient vor oder nach der Transformation mindestens eine Behandlungslinie mit einem Anthrazyklin-basierten Regime erhalten haben), die einen Anti-CD20-Antikörper und ein Anthrazyklin (es sei denn, Anthrazyklin -basierte Therapie ist kontraindiziert) und wenn der Patient als nicht in der Lage angesehen wird, von einer Intensivierungsbehandlung mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) zu profitieren, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:

   • Rückfall nach oder refraktär gegenüber einer früheren ASCT
   • Aufgrund des Alters oder erheblicher Komorbidität nicht für eine Intensivierungsbehandlung geeignet
   • Nicht für eine Intensivierungsbehandlung geeignet, da keine akzeptable Anzahl hämatopoetischer Stammzellen mobilisiert werden konnte
   • Abgelehnte Intensivierungsbehandlung und/oder ASCT
2. Bei FL, MZL und anderen indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL): 2 vorherige systemische Therapielinien mit mindestens einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper. Die lokale Involved-Field-Strahlentherapie bei einer Erkrankung im begrenzten Stadium wird nicht als vorherige Linie angesehen. Probanden mit vorheriger ASCT können eingeschlossen werden. Hinweis: Beim Milz-Marginalzonen-Lymphom (SMZL) wird die Splenektomie als eine Linie betrachtet; für extranodales Marginalzonen-Lymphom (ENMZL) wird die Eradikation von Helicobacter pylori nicht als vorherige Linie angesehen.
3. Für MCL: 2 vorherige Linien, einschließlich mindestens einer Immunchemotherapie und eines BTK-Inhibitors.

4. Für HL: 3 vorherige Linien, darunter mindestens eine Linie mit Anthrazyklin-basierter Chemotherapie (sofern eine Anthrazyklin-basierte Therapie nicht kontraindiziert ist), eine Linie, die Brentuximab-Vedotin enthält, und eine Linie, die einen Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Antikörper enthält, und muss als nicht geeignet angesehen werden von einer Intensivierungsbehandlung mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) zu profitieren, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:

   • Rückfall nach oder refraktär gegenüber einer früheren ASCT
   • Erreichte nicht mindestens ein teilweises Ansprechen auf ein Standard-Salvage-Regime
   • Aufgrund des Alters oder erheblicher Komorbidität nicht für eine Intensivierungsbehandlung geeignet
   • Nicht für eine Intensivierungsbehandlung geeignet, da keine akzeptable Anzahl hämatopoetischer Stammzellen mobilisiert werden konnte
   • Abgelehnte Intensivierungsbehandlung und/oder ASCT 5. Teilnehmer mit Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 6. Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault 7. Angemessene Knochenmarkfunktion:
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/l) ohne Wachstumsfaktorunterstützung (G-CSF) für mindestens 7 Tage
   • Thrombozyten ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 × 109/l), bewertet nach mindestens 7 Tagen seit der letzten Thrombozytentransfusion
   • Hämoglobin > 8,0 g/dl, bestimmt nach mindestens 7 Tagen seit der letzten Transfusion 8. Angemessene Leberfunktion:
   • Gesamtbilirubin < 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie aufgrund des Gilbert-Syndroms

   • Alkalische Phosphatase (ALP) (in Abwesenheit einer Knochenerkrankung), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN, wenn der Patient aufgrund eines Lymphoms eine Leberbeteiligung hat) 9. Angemessenes Gewebe (chirurgisch Exzision wird empfohlen) zur zentralen pathologischen Überprüfung und biologischen Charakterisierung 10. Patient, der in studienspezifischen Labors erfolgreich auf den EZH2-Mutationsstatus getestet wird (für Kohorte 1, 2 und 2bis) 11. Probanden mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte sind unter der Bedingung teilnahmeberechtigt, dass die Probanden über eine ausreichende Leberfunktion verfügen und Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ sind und nicht nachweisbare Serum-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA bzw. Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA aufweisen.

     12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (definiert in §13.6.1). während der folgenden Zeiträume im Zusammenhang mit dieser Studie: 1) für mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation; 2) während der Teilnahme an der Studie; 3) Dosisunterbrechungen; und 4) für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung 13. Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der Studie und 3 Monate nach der letzten Behandlungsverabreichung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden 14. Männlicher und weiblicher Teilnehmer ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung 15. Patient, der von irgendeinem Sozialversicherungssystem abgedeckt ist (Frankreich) 16. Patient, der eine der Amtssprachen des Landes versteht und spricht 17. Teilnehmer, der der Teilnahme an der Studie schriftlich zugestimmt hat

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit vorheriger Exposition gegenüber EZH2-Inhibitor
2. Teilnehmer mit aktiver lymphomatöser Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) beim Screening
3. Alle behandlungsbedingten (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie), klinisch signifikanten Toxizitäten sind nicht auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE Version 5.0 abgeklungen oder behandlungsbedingte Toxizitäten sind zum Zeitpunkt der Aufnahme klinisch instabil und klinisch signifikant.
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels beeinträchtigen könnten

6. Probanden, die derzeit Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke CYP3A-Induktoren haben

   • Wenn sie derzeit verwendet werden, müssen diese Medikamente mindestens 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden; ein Ersatz durch alternative Medikamente, die keine mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren sind, kann je nach medizinischem Bedarf in Betracht gezogen werden
7. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung (außer COVID-Impfstoff)
8. Verwendung einer standardmäßigen oder experimentellen medikamentösen Therapie gegen Krebs innerhalb von 4 Wochen oder mindestens 3 Halbwertszeiten des Medikaments, was auch immer am kürzesten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ist,
9. Vorgeschichte der CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
10. Vorgeschichte einer autologen oder allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
11. Patienten, die Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einnehmen, es sei denn, es wird eine kumulierte Dosis verabreicht, die Prednison von ≤ 10 mg / Tag entspricht (innerhalb dieser 2 Wochen).
12. Teilnehmer mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, unkontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder kardiale ventrikuläre Arrhythmie
13. Patienten mit anderen Malignomen als B-Zell-Lymphomen, außer Patienten, die seit 2 Jahren krankheitsfrei sind (Patienten mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten Nicht-Melanom-Hautkrebses oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind geeignet).
14. Positive Serologie des Human Immunodeficiency Virus (HIV)
15. Teilnehmer mit Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) auf > 470 Millisekunden (ms) (erhalten im Durchschnitt von 3 EKGs)
16. Teilnehmer mit Venenthrombose oder Lungenembolie nicht behandelt
17. Teilnehmer mit Komplikationen einer Leberzirrhose, interstitiellen Pneumonie oder Lungenfibrose
18. Teilnehmer mit aktiver Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
19. Frauen, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest im Serum beim Screening) oder stillen
20. Teilnehmer, die vom Prüfer oder Mitprüfer als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie erachtet wurden