Studie av Valemetostat Tosylate som ett enda medel hos patienter med återfall/refraktärt B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1 - Deltagare med bekräftad histologisk diagnos av B-cells-non-Hodgkins lymfom av aggressivt B-cellslymfom (diffust storcelligt B-cellslymfom - ej annat specificerat, primärt mediastinalt B-cellslymfom, höggradigt B-cellslymfom - ej annat specificerat och höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang, transformerat indolent lymfom och grad 3b follikulärt lymfom), FL (grad 1, 2, 3a), MCL, MZL eller annat indolent lymfom (Waldenström makroglobulinemi), eller HL enligt Världshälsoorganisationens (WHO) 2016 klassificering av hematopoetisk och lymfoid vävnad.

2. Deltagare som hade progressiv sjukdom (PD) eller inte hade ett svar (CR eller PR) i tidigare systemisk terapi, eller som fått återfall eller utvecklats efter tidigare systemisk terapi 3. Deltagare som har mätbar sjukdom enligt Lugano-kriterierna (dvs. längsta diameter av ett nodalställe > 1,5 cm och/eller längsta diameter på ett extranodalställe > 1,0 cm) 4. Deltagare som hade tidigare standardbehandling med minst: (observera: patienter som har fått tidigare CAR-T-behandling kan registreras):

1. För aggressivt B-cellslymfom: 1 tidigare behandlingslinje (i transformerade indolenta lymfompatienter måste ha fått minst en behandlingslinje som innehåller en antracyklinbaserad regim före eller efter transformation) innehållande en anti-CD20-antikropp och en antracyklin (såvida inte antracyklin -baserad terapi är kontraindicerad) och om patienten inte anses kunna dra nytta av intensifieringsbehandling med autolog stamcellstransplantation (ASCT) enligt definitionen av minst ett av följande kriterier:

   • Återfall efter, eller refraktär mot, tidigare ASCT
   • Ej kvalificerad för intensiveringsbehandling på grund av ålder eller betydande komorbiditet
   • Ej kvalificerad för intensiveringsbehandling på grund av att ett acceptabelt antal hematopoetiska stamceller inte mobiliserats
   • Vägrade intensifieringsbehandling och/eller ASCT
2. För FL, MZL och andra indolenta non-Hodgkins lymfom (NHL): 2 tidigare rader av systemisk terapi med minst en anti-CD20 monoklonal antikropp. Lokalt involverad fältstrålbehandling för sjukdom i begränsad stadium betraktas inte som en tidigare linje. Ämnen med tidigare ASCT kan inkluderas. Obs: för mjältens marginalzon lymfom (SMZL) anses splenektomi som en linje; för extranodal marginalzon lymfom (ENMZL), utrotning av Helicobacter pylori anses inte vara en tidigare linje.
3. För MCL: 2 tidigare linjer inklusive minst en immunokemoterapi och en BTK-hämmare.

4. För HL: 3 tidigare linjer inklusive minst en linje med antracyklinbaserad kemoterapi (såvida inte antracyklinbaserad terapi är kontraindicerad), en linje som innehåller brentuximab-vedotin och en linje som innehåller en anti-PD1- eller anti-PDL1-antikropp och måste anses vara oförmögen att dra nytta av intensifieringsbehandling med autolog stamcellstransplantation (ASCT) enligt definitionen av minst ett av följande kriterier:

   • Återfall efter, eller refraktär mot, tidigare ASCT
   • Uppnådde inte åtminstone ett partiellt svar på en standard räddningsregim
   • Ej kvalificerad för intensiveringsbehandling på grund av ålder eller betydande komorbiditet
   • Ej kvalificerad för intensiveringsbehandling på grund av att ett acceptabelt antal hematopoetiska stamceller inte mobiliserats
   • Avvisade intensiveringsbehandling och/eller ASCT 5. Deltagare med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 2 6. Adekvat njurfunktion definierad som beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/min enligt Cockcroft och Gaults formel 7. Adekvat benmärgsfunktion:
   • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/L) utan tillväxtfaktorstöd (G-CSF) i minst 7 dagar
   • Trombocyter ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/L) utvärderade efter minst 7 dagar sedan senaste blodplättstransfusion
   • Hemoglobin > 8,0 g/dL utvärderad efter minst 7 dagar sedan senaste transfusion 8. Adekvat leverfunktion:
   • Totalt bilirubin < 1,5 × den övre normalgränsen (ULN) förutom okonjugerad hyperbilirubinemi på grund av Gilberts syndrom

   • Alkaliskt fosfatas (ALP) (i frånvaro av bensjukdom), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN om patienten har leverpåverkan på grund av lymfom) 9. Adekvat vävnad (kirurgiskt excision rekommenderas) för central patologigranskning och biologisk karakterisering 10. Patient som framgångsrikt testas för EZH2-mutationsstatus vid studiespecifika laboratorier (för kohort 1, 2 och 2bis) 11. Försökspersoner med en historia av hepatit B eller C är berättigade under förutsättning att försökspersoner har adekvat leverfunktion och är hepatit B-ytantigennegativa och har odetekterbart serumhepatit B-virus (HBV) DNA respektive hepatit C-virus (HCV) RNA.

     12. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (definierad i §13.6.1) under följande tidsperioder relaterade till denna studie: 1) i minst 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas; 2) medan du deltar i studien; 3) dosavbrott; och 4) i minst 3 månader efter avslutad studiebehandling 13. Män med partners i fertil ålder måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och 3 månader efter senaste behandlingsadministrering 14. Manlig och kvinnlig deltagare ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke 15. Patient som omfattas av alla sociala trygghetssystem (Frankrike) 16. Patient som förstår och talar ett av landets officiella språk 17. Deltagare som har lämnat skriftligt samtycke till att delta i studien

Exklusions kriterier:

1. Deltagare med tidigare exponering för EZH2-hämmare
2. Deltagare med aktiv lymfomatös involvering av det centrala nervsystemet (CNS) vid screening
3. Eventuella tidigare behandlingsrelaterade (dvs. kemoterapi, immunterapi, strålbehandling), kliniskt signifikanta toxiciteter har inte lösts till ≤ Grad 1 per CTCAE version 5.0, eller tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter är kliniskt instabila och kliniskt signifikanta vid tidpunkten för inskrivningen.
4. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
5. Oförmåga att ta oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra läkemedlets biotillgänglighet

6. Försökspersoner som för närvarande tar mediciner som är kända måttliga eller starka CYP3A-inducerare

   • Om de används för närvarande måste dessa mediciner avbrytas minst 14 dagar före studieläkemedlets administrering; ersättning med alternativa läkemedel som inte är måttliga eller starka CYP3A-inducerare kan övervägas beroende på medicinskt behov
7. Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 6 månader efter inskrivningen (förutom COVID-vaccin)
8. Användning av någon standard eller experimentell läkemedelsbehandling mot cancer inom 4 veckor eller minst 3 halveringstider av läkemedlet, oavsett den kortaste före den första administreringen av studieläkemedlet,
9. Historik med CAR T-cellsbehandling inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
10. Historik av autolog eller allogen hematopoetisk celltransplantation (HCT) inom 90 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
11. Patienter som tar kortikosteroider inom 2 veckor före första administrering av studieläkemedlet, såvida de inte administreras i en kumulerad dos som motsvarar prednison till ≤ 10 mg/dag (inom dessa 2 veckor).
12. Deltagare med signifikant kardiovaskulär funktionsnedsättning: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, okontrollerad arteriell hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet; eller hjärtventrikulär arytmi
13. Försökspersoner med andra maligniteter än B-cellslymfom utom försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 2 år (försökspersoner med en historia av en fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom är berättigade).
14. Positiv serologi av humant immunbristvirus (HIV)
15. Deltagare med förlängning av korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) till > 470 millisekunder (ms) (erhållet i genomsnitt 3 EKG)
16. Deltagare med venös trombos eller lungemboli inte behandlad
17. Deltagare med komplikationer av levercirros, interstitiell lunginflammation eller lungfibros
18. Deltagare med aktiv infektion som kräver systemisk terapi
19. Kvinna som är gravid (positivt serumgraviditetstest vid screening) eller ammar
20. Deltagare som ansågs olämplig att delta i studien av utredaren eller medutredaren