Изучение валеметостата тозилата в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

1 - Участники с подтвержденным гистологическим диагнозом В-клеточной неходжкинской лимфомы агрессивной В-клеточной лимфомы (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома - не указано иное, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности - не указано иное и B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с MYC и перестройкой BCL2 и/или BCL6, трансформированная индолентная лимфома и фолликулярная лимфома степени 3b), FL (степень 1, 2, 3a), MCL, MZL или другая индолентная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема), или ЛХ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. кроветворной и лимфоидной ткани.

2. Участник с прогрессирующим заболеванием (PD) или без ответа (CR или PR) на предыдущую системную терапию, или с рецидивом или прогрессированием после предшествующей системной терапии. 3. Участник с измеримым заболеванием по критериям Лугано (т. узловой участок > 1,5 см и/или самый длинный диаметр экстранодального участка > 1,0 см) 4. Участник, ранее получавший стандартную терапию как минимум: (примечание: могут быть включены пациенты, ранее получавшие CAR-T-терапию):

1. Для агрессивной В-клеточной лимфомы: 1 предыдущая линия терапии (при трансформированной индолентной лимфоме пациент должен был получить по крайней мере одну линию лечения, содержащую схему на основе антрациклина до или после трансформации), содержащая антитело к CD20 и антрациклин (если только не применяется антрациклин). противопоказана) и если считается, что пациент не может получить пользу от интенсифицирующей терапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (АТСК), как это определено по крайней мере по одному из следующих критериев:

   • Рецидив после предшествующей ASCT или резистентность к ней
   • Не подходит для интенсификации лечения из-за возраста или серьезных сопутствующих заболеваний
   • Не подходит для интенсификации лечения из-за невозможности мобилизации приемлемого количества гемопоэтических стволовых клеток.
   • Отказ от интенсификации лечения и/или ASCT
2. Для FL, MZL и другой индолентной неходжкинской лимфомы (NHL): 2 предшествующие линии системной терапии по крайней мере с одним моноклональным антителом против CD20. Локальная лучевая терапия вовлеченного поля при ограниченной стадии заболевания не рассматривается как предыдущая линия. Могут быть включены субъекты с предшествующим ASCT. Примечание: для лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL) спленэктомия рассматривается как одна линия; для экстранодальной лимфомы маргинальной зоны (ЭНМЗЛ) эрадикация Helicobacter pylori не рассматривается как предыдущая линия.
3. Для MCL: 2 предшествующие линии, включая как минимум одну иммунохимиотерапию и один ингибитор BTK.

4. Для ЛХ: 3 предшествующие линии, включая как минимум одну линию химиотерапии на основе антрациклинов (если терапия на основе антрациклинов не противопоказана), одну линию, содержащую брентуксимаб-ведотин, и одну линию, содержащую антитела к PD1 или анти-PDL1, и должны считаться несостоятельными получить пользу от интенсификации лечения трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ASCT), как определено по крайней мере одним из следующих критериев:

   • Рецидив после предшествующей ASCT или резистентность к ней
   • Не удалось добиться хотя бы частичного ответа на стандартную схему спасения.
   • Не подходит для интенсификации лечения из-за возраста или серьезных сопутствующих заболеваний
   • Не подходит для интенсификации лечения из-за невозможности мобилизации приемлемого количества гемопоэтических стволовых клеток.
   • Отказался от интенсификации лечения и/или ASCT 5. Участник со статусом эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2 6. Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта 7. Адекватная функция костного мозга:
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм3 (≥ 1 × 109/л) без поддержки фактором роста (Г-КСФ) в течение как минимум 7 дней
   • Тромбоциты ≥ 75 000/мм3 (≥ 75 × 109/л), оцененные по крайней мере через 7 дней после последней трансфузии тромбоцитов
   • Гемоглобин > 8,0 г/дл оценивали не менее чем через 7 дней после последней трансфузии. 8. Адекватная функция печени:
   • Общий билирубин <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии вследствие синдрома Жильбера

   • Щелочная фосфатаза (ЩФ) (при отсутствии заболевания костей), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 × ВГН (< 5 × ВГН, если у субъекта поражение печени вследствие лимфомы) 9. Адекватная ткань (хирургическая рекомендуется иссечение) для обзора центральной патологии и биологической характеристики 10. Пациент проходит успешное тестирование на статус мутации EZH2 в специальных лабораториях исследования (для когорты 1, 2 и 2bis) 11. Субъекты с гепатитом В или С в анамнезе имеют право на участие при условии, что субъекты имеют адекватную функцию печени и имеют отрицательный поверхностный антиген гепатита В и неопределяемую ДНК вируса гепатита В (ВГВ) и РНК вируса гепатита С (ВГС) в сыворотке соответственно.

     12. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля рождаемости (определено в §13.6.1). в течение следующих периодов времени, связанных с данным исследованием: 1) не менее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата; 2) при участии в исследовании; 3) перерывы в дозах; и 4) в течение как минимум 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения 13. Мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективных методов контроля рождаемости во время исследования и через 3 месяца после последнего введения лечения 14. Участник мужского и женского пола в возрасте ≥18 лет на момент информированного согласия 15. Пациент, охваченный любой системой социального обеспечения (Франция) 16. Пациент, который понимает и говорит на одном из официальных языков страны 17. Участник, давший письменное согласие на участие в исследовании

Критерий исключения:

1. Участник с предшествующим воздействием ингибитора EZH2
2. Участник с активным лимфоматозным поражением центральной нервной системы (ЦНС) при скрининге
3. Любая предшествующая терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия), клинически значимая токсичность не разрешилась до ≤ степени 1 по CTCAE версии 5.0, или токсичность, связанная с предшествующей терапией, является клинически нестабильной и клинически значимой на момент включения.
4. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
5. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное расстройство (например, тошнота, диарея или рвота), которое может снизить биодоступность препарата.

6. Субъекты, которые в настоящее время принимают лекарства, известные как умеренные или сильные индукторы CYP3A.

   • Если эти препараты используются в настоящее время, их необходимо отменить не менее чем за 14 дней до приема исследуемого препарата; замена альтернативными препаратами, которые не являются умеренными или сильными индукторами CYP3A, может рассматриваться в соответствии с медицинской необходимостью
7. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 6 месяцев после зачисления (кроме вакцины против COVID)
8. Использование любой стандартной или экспериментальной противораковой лекарственной терапии в течение 4 недель или как минимум 3 периодов полувыведения препарата, независимо от того, какой из них является самым коротким до первого введения исследуемого препарата,
9. История терапии CAR Т-клетками в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата
10. История аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата
11. Пациенты, принимающие кортикостероиды в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата, за исключением случаев, когда им вводили кумулятивную дозу, эквивалентную преднизолону ≤ 10 мг/день (в течение этих 2 недель).
12. Участник со значительным сердечно-сосудистым нарушением: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечная желудочковая аритмия
13. Субъекты со злокачественными новообразованиями, отличными от В-клеточной лимфомы, за исключением субъектов, у которых не было признаков заболевания в течение 2 лет (субъекты с полностью резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе или с успешно вылеченной карциномой in situ имеют право на участие).
14. Положительная серология вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
15. Участник с удлинением скорректированного интервала QT по формуле Фридериции (QTcF) до > 470 миллисекунд (мс) (получено в среднем по 3 ЭКГ)
16. Участник с венозным тромбозом или легочной эмболией, не получавший лечения
17. Участник с осложнениями цирроза печени, интерстициальной пневмонии или легочного фиброза
18. Участник с активной инфекцией, требующей системной терапии
19. Беременная женщина (положительный сывороточный тест на беременность при скрининге) или кормящая грудью
20. Участник, которого исследователь или соисследователь сочли неприемлемым для участия в исследовании