Открытое одногрупповое исследование фазы 2 неоадъювантного применения ниволумаба и наб-паклитаксела перед радикальной цистэктомией у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (NURE-Combo) (NURE-Combo)

Критерии включения:

• Субъекты женского или мужского пола старше 18 лет, способные понимать и давать письменное информированное согласие.
• Гистопатологически подтвержденная уротелиальная карцинома. Пациенты со смешанной гистологией должны иметь доминантный (т.е. не менее 50%) переходный клеточный рисунок.
• Подходит и запланирован для RC (в соответствии с местными правилами).
• Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0 или 1.
• Адекватные гематологические показатели без переливания крови или поддержки фактора роста в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата (гемоглобин ≥ 9 г/дл, АЧН ≥ 1500/мм3 и тромбоциты ≥ 100 000/мкл).
• Адекватная функция печени (билирубин ≤ 1,5 IULN, АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x IULN или ≤ 5 x IULN, если известны метастазы в печень и сывороточный альбумин > 3 г/дл).
• Клиренс креатинина ≥30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата и не должны быть в период лактации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 2 лет.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
• Клиническая стадия T2-T4aN0M0 МИРРМЖ по данным КТ + ПЭТ/КТ + мпМРТ.
• Пациент соглашается пройти RC.
• Неприемлемость неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина на основании критериев Гальского (Galsky MD, et al. Дж. Клин Онкол. 2011 Jun 10;29(17):2432-8) ИЛИ отказ от неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина.

Критерий исключения:

• Ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты и иммунотерапию.
• Предварительная иммунотерапия агентом против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX-40, CD137.
• Ранее получил лучевую терапию опухоли мочевого пузыря.
• Получили частичную цистэктомию.
• Отказ от прохождения РК.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Получал какие-либо антибиотики в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.
• Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию. Не исключаются участники с раком предстательной железы на ранней стадии низкого риска, определенным следующим образом; Стадия T1c или T2a с оценкой по шкале Глисона ≤ 6 и простатспецифическим антигеном (PSA) < 10 нг/мл, получавших лечение с окончательным намерением или не получавших лечения в рамках активного наблюдения, которые были стабильными в течение последнего года до включения в исследование.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к ниволумабу или наб-паклитакселу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Наличие активного хронического воспалительного заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) или перфорация желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев после зачисления
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.

• Имеют активное сердечное заболевание, определяемое как:

  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после C1D1
  • Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков), атриовентрикулярная блокада высокой степени или другие сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов (за исключением мерцательной аритмии, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами); история удлинения интервала QT
  • Застойная сердечная недостаточность III класса по NYHA или выше или фракция выброса левого желудочка < 40%
• Имейте в анамнезе инфекцию ВИЧ-1/2.
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
• Наличие других сопутствующих медицинских или психиатрических заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут исказить интерпретацию исследования или помешать завершению процедур исследования и последующих обследований.
• Системные кортикостероиды в высоких дозах (≥20 мг преднизолона или его эквивалента) не разрешены в течение 2 недель после C1D1.
• Получали или получают в настоящее время (в течение предыдущих 2 недель) антибиотики.
• Наличие ранее существовавшей моторной или сенсорной невропатии степени тяжести >= 2 по критериям NCI-CTC из-за потенциальной нейропатии наб-паклитаксела.