Eine offene, einarmige Phase-2-Studie mit neoadjuvantem Nivolumab und Nab-Paclitaxel vor radikaler Zystektomie bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (NURE-Combo) (NURE-Combo)

Einschlusskriterien:

• Weibliche oder männliche Probanden, >18 Jahre alt, die in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu geben.
• Histopathologisch gesichertes Urothelkarzinom. Patienten mit gemischten Histologien müssen eine dominante (d. h. 50 % mindestens) Übergangszellmuster.
• Fit und geplant für RC (gemäß lokaler Richtlinien).
• ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1.
• Angemessene hämatologische Werte ohne Transfusions- oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments (Hämoglobin ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1.500/ mm3 und Thrombozyten ≥ 100.000/ μl).
• Ausreichende Leberfunktion (Bilirubin ≤ 1,5 IULN, AST und ALT ≤ 2,5 x IULN oder ≤ 5 x IULN bei bekannten Lebermetastasen und Serumalbumin > 3 g/dl).
• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden müssen damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Klinisches Stadium T2-T4aN0M0 MIBC, beurteilt durch CT + PET/CT + mpMRI.
• Der Patient akzeptiert, sich RC zu unterziehen.
• Unzulässigkeit für eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie basierend auf den Galsky-Kriterien (Galsky MD, et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2432-8) ODER Weigerung, eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie zu erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Hat zuvor eine systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen und Immuntherapie.
• Vorherige Immuntherapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137.
• Hat eine vorherige Strahlentherapie des Blasentumors erhalten.
• Habe eine partielle Zystektomie erhalten.
• Weigerung, sich RC zu unterziehen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Antibiotika erhalten.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.
• Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Teilnehmer mit Prostatakrebs im Frühstadium mit niedrigem Risiko, definiert wie folgt, sind nicht ausgeschlossen; Stadium T1c oder T2a mit einem Gleason-Score ≤ 6 und prostataspezifischem Antigen (PSA) < 10 ng/ml, entweder behandelt mit definitiver Absicht oder unbehandelt in aktiver Überwachung, die im letzten Jahr vor Studienzuteilung stabil war.
• Hat schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Nivolumab oder Nab-Paclitaxel und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Haben Sie innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine aktive chronisch entzündliche Darmerkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder eine GI-Perforation
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.

• Haben Sie eine aktive Herzerkrankung, definiert als:

  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach C1D1
  • Anamnestisch schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Block oder andere Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert wird); Geschichte der Verlängerung des QT-Intervalls
  • Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder höher oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 40 %
• Vorgeschichte einer HIV-1/2-Infektion haben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.
• Andere gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankungen haben, die nach Ansicht des Ermittlers die Studieninterpretation wahrscheinlich verwirren oder den Abschluss von Studienverfahren und Nachuntersuchungen verhindern.
• Hochdosierte systemische Kortikosteroide (≥ 20 mg Prednisolon oder dessen Äquivalent) sind innerhalb von 2 Wochen nach C1D1 nicht erlaubt.
• Antibiotika erhalten haben oder derzeit erhalten (innerhalb der letzten 2 Wochen).
• Haben Sie eine vorbestehende motorische oder sensorische Neuropathie mit einem Schweregrad > = Grad 2 nach NCI-CTC-Kriterien aufgrund des Potenzials für eine Neuropathie von nab-Paclitaxel.