Az OR2805, a CD163-at célzó monoklonális antitest vizsgálata önmagában és rákellenes szerekkel kombinálva

Bevételi kritériumok:

1. Az alany által aláírt, tájékozott beleegyezés a vizsgálatspecifikus eljárások elvégzése előtt.
2. Férfi vagy női alanyok ≥ 18 és ≤ 100 évesek.

3. A szövettani diagnózis a következő:

   1. A rész (dózis-eszkalációs kohorsz A1-A3): bármely típusú karcinóma, szarkóma vagy melanoma szövettani diagnózisa progresszív áttétes betegséggel, vagy progresszív, lokálisan előrehaladott betegséggel, amely nem alkalmazható helyi terápiára.
   2. B rész (B1-B3 expanziós kohorsz): a releváns daganattípus (NSCLC vagy melanoma) szövettani diagnózisa előrehaladott/metasztatikus betegséggel, amely nem alkalmazható helyi terápiára.

   a. C rész (biológiai kohorsz): bármely típusú karcinóma, szarkóma vagy melanoma szövettani vagy citológiai diagnózisa progresszív áttétes betegséggel, vagy progresszív, lokálisan előrehaladott betegséggel, amely nem alkalmazható helyi terápiára. Legalább 10 alanyon kell SCCHN-t, dedifferenciált liposzarkómát vagy leiomyosarcomát diagnosztizálni az alábbiakban leírt előzetes kezelés mellett.

4. Korábbi terápiák:

   a. A rész (dózis-eszkaláció) i. Az alanyoknak PD-t kell átélniük egy adott daganattípusra vonatkozóan bevezetett standard szisztémás rákellenes terápia során, vagy intoleranciának kell lenniük erre a terápiára, vagy a vizsgáló véleménye szerint egészségügyi okokból alkalmatlannak kell lenniük a standard terápia egy bizonyos formájára. Az alanyoknak nem állhatnak rendelkezésre bizonyított gyógyító vagy élethosszabbító terápiák.

   b. B rész (dózis-kiterjesztés) i. A B1 rész alá tartozó alanyoknak (NSCLC) platina alapú terápiát és PD-1 vagy PD-L1 inhibitort kell kapniuk, hacsak nem ellenjavallt. Azoknak az alanyoknak, akik jogosultak célzott EGFR-, ALK-, ROS-, RET- vagy NTRK-terápiákra (pl. crizotinib), korábban már részesülniük kell ilyen terápiákban, és ki kell meríteniük azokat. A korábbi terápiákat alkalmazhatták önmagukban vagy kombinációban. Az alanyoknak előzőleg PD-(L)1-alapú terápiában kell részesülniük, mint a legutóbbi korábbi kezelésben, és e terápia alatt előrehaladást kell mutatniuk.

   ii. A B2 részből származó alanyoknak (NSCLC) platina alapú terápiát és PD-1 vagy PD-L1 gátlót kell kapniuk, kivéve, ha ez ellenjavallt. Az EGFR-re, ALK-ra, ROS-ra, RET-re vagy NTRK-ra (pl. krizotinib) célzott terápiákra jogosult alanyoknak ki kell meríteniük ezeket a terápiákat. A korábbi terápiákat alkalmazhatták önmagukban vagy kombinációban. A B2. részben szereplő alanyok összesen 3 sor korábbi terápiát kaphattak, és nem szükséges, hogy PD-(L)1-alapú terápiát kapjanak legutóbbi terápiaként.

   iii. Melanoma esetén: az alanyoknak PD-1 inhibitort kell kapniuk, önmagában vagy más immunterápiával kombinálva. A jogosult alanyok kaphattak BRAF- és MEK-célzott terápiát. Az alanyoknak előzőleg PD-1-alapú terápiát kell kapniuk a legutóbbi terápiaként, és igazolniuk kell a radiográfiás progressziót a kezelés alatt.

   c. C. rész (biológiai kohorsz): a liposzarkómában, leiomyoszarkómában vagy SCCHN-ben szenvedőktől eltérő alanyoknak PD-t kell tapasztalniuk egy adott daganattípusra bevezetett szabványos orvosi rákellenes terápia során, vagy intoleranciának kell lenniük erre a terápiára, vagy a hatóság véleménye szerint. A vizsgálót orvosi okok miatt alkalmatlannak tekintették a standard terápia egy bizonyos formájára, és nem állhat rendelkezésére bizonyított gyógyító vagy élethosszabbító terápia. A liposzarkómában szenvedő betegeknek dedifferenciált liposarcomában kell lenniük, legalább 1 korábbi szisztémás kezelésben részesültek, és további kezelésre van szükségük. Leiomyosarcoma esetén az alanyoknak legalább 1 előzetes kezelésben kell részesülniük előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt. Az SCCHN esetében az alanyoknak 1 korábbi kemoterápiát és PD-1- vagy PD-L1-célzott szert kell kapniuk önmagában vagy kemoterápiával kombinálva, hacsak nem ellenjavallt. Az SCCHN speciális beállításaiban legfeljebb 2 kemoterápia megengedett. Minden alanynak progressziót kell mutatnia a legutóbbi terápia során.

5. Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST v1.1 szerint. A C. részben szereplő alanyoknak legalább egy lézióval kell rendelkezniük, amely alkalmas biopsziára, és ez nem használható a RECIST v1.1 szerinti válaszértékeléshez.
6. Ha nem posztmenopauzás vagy műtétileg steril, az alanyoknak hajlandónak kell lenniük a következő rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek legalább egyikének gyakorlására legalább egy menstruációs cikluson (férfi alanyoknál a partner menstruációs ciklusán) a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 3 hónapig : (1) valódi absztinencia, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával, az ellenkező nemhez tartozó szexuális érintkezéstől; (2) szexuális kapcsolat vazektomizált férfi/sterilizált női partnerrel; (3) hormonális női fogamzásgátlás (orális, parenterális, intravaginális, beültethető vagy transzdermális) legalább 3 egymást követő hónapig a vizsgálati készítmény beadása előtt (ha klinikailag nem ellenjavallt, például emlő-, petefészek- és endometriumrák esetén); (4) méhen belüli fogamzásgátló eszköz vagy méhen belüli hormonfelszabadító rendszer használata.
7. A korábbi kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (kivéve az alopeciát és a ≤ 2. fokozatú perifériás neuropátiát) ≤ 1-es fokozatra a CTCAE v5.0-nként, és ezekre a nemkívánatos eseményekre a beiratkozás időpontja előtt legalább 2 hétig nem került sor. Elektrolit és hormonális kiegészítés alkalmazható ezen nemkívánatos események kezelésére, feltéve, hogy az alany stabilan szedi ezeket a kiegészítőket.
8. Legalább 2 hét telt el az egyéb hormonterápia utolsó adagja óta, és 3 hét az egyéb szisztémás rákterápia vagy sugárterápia utolsó adagja óta (> 4 hét nitrozoureák vagy radioimmun konjugált terápia esetén). Adjuváns hormonterápia (például tamoxifen) megengedett, feltéve, hogy az eredeti daganatdiagnózis több mint 3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt volt.
9. Az alanyoknak megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük.
10. Minden alanynak képesnek kell lennie egy archív tumorbiopsziás minta benyújtására. A C. rész (biológiai kohorsz) esetében az alanyoknak bele kell járulniuk az újonnan kapott tumorbiopsziához (amely a vizsgáló értékelése alapján biopsziával vehető), és a megszerzett szövet átadását a biomarker elemzéshez. További kezelés közbeni biopszia szükséges a C. részben szereplő alanyoknál.
11. Az alany képes és hajlandó megfelelni a protokollnak és az abban foglalt korlátozásoknak és értékeléseknek.

Kizárási kritériumok:

1. Az alany korábban súlyos túlérzékenységi reakciót mutatott egy másik mAb-vel végzett kezelés hatására.
2. Az alany ECOG PS > 2.
3. Várható élettartam <12 hét.
4. Korábbi szerv- vagy őssejt-transzplantáció.
5. Tünetekkel járó ascitesben vagy pleurális folyadékgyülemben szenvedő alanyok.
6. Az alany ismert aktív központi idegrendszeri daganata vagy áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy klinikailag stabilak legalább 4 hétig a vizsgálatba lépés előtt, nincs radiológiai bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem szednek szteroidokat vagy stabil dózisban, legfeljebb prednizon 10-nek megfelelő mennyiségben. mg/nap legalább 15 napig a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Azoknál az alanyoknál, akiknél a központi idegrendszeri metasztázisnak megfelelő tünetek jelentkeznek, negatív MRI-t kell mutatniuk a szűrési időszak alatt.
7. Az alany anamnézisében hematológiai rosszindulatú daganat, rosszindulatú elsődleges agydaganat vagy más rosszindulatú primer szolid daganat szerepel (a vizsgálat tárgyát képezőtől eltérően), kivéve, ha az alany legalább 3 éven át nem esett át potenciálisan gyógyító terápián anélkül, hogy az adott betegségre utaló jelek voltak.

8. A közelmúltban vagy folyamatban lévő súlyos fertőzés, beleértve a következőket:

   1. Bármilyen ellenőrizetlen 3-as vagy magasabb fokozatú (CTCAE v5.0 szerint) vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés az OR2805 első adagját megelőző 2 héten belül. A rutin antimikrobiális profilaxis megengedett.
   2. Ellenőrizetlen HIV-fertőzés. A vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónapig stabil HARRT-terápiában részesülő alanyok, akiknél nem volt kimutatható a vírusterhelés és normális CD4-szám. A HIV-szűrés során szerológiai vizsgálatra nincs szükség.
   3. Pozitív hepatitis B felületi antigénre, vagy bármely más pozitív hepatitis B-teszt, amely akut vagy krónikus fertőzést jelez. Azok az alanyok, akik HBV-ellenes terápiát kapnak vagy kaptak, és a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónapig nem mutatható ki HBV DNS-ük.
   4. Pozitív szerológiával meghatározott és PCR-rel megerősített ismert aktív hepatitis C. Azok az alanyok, akik antiretrovirális terápiát kapnak vagy kaptak, jogosultak arra, hogy a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónapig vírusmentesek legyenek a PCR alapján.
   5. Ismert aktív vagy látens tuberkulózis (szűrővizsgálat nem szükséges).
9. Autoimmun betegség vagy gyulladásos állapot, amely szisztémás terápiát igényel, a 10. kizárási feltételben említett kivételekkel.
10. Szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása a vizsgálat megkezdése előtt 15 napon belül vagy egyéb immunszuppresszív szerek alkalmazása 30 napon belül a vizsgálat megkezdése előtt, kivéve a kortikoszteroidokat helyettesítő terápiaként legfeljebb napi 10 mg prednizonnal egyenértékű dózisig. A dexametazonos előkezelés megengedett azoknál az alanyoknál, akik OR2805-öt kapnak docetaxellel kombinációban. Inhalációs, helyi vagy intraartikuláris szteroidok megengedettek.
11. Az alany vizsgálati készítményt kapott, vagy vizsgálati eszközzel kezelték a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 30 napon belül.

12. A B részhez:

    1. A cemiplimab kezelésének ismert ellenjavallata.
    2. Intersticiális tüdőbetegség.
    3. Korábbi tüdőgyulladás, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést igényel.
    4. Immunszuppresszív kezelésben részesül, a 10. kizárási feltételben említett kivételekkel.
    5. Az ipilimumab-kezelés során előforduló súlyos, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások anamnézisében minden olyan 4. vagy 3. fokozatú toxicitás szerepel, amely kortikoszteroid kezelést igényel (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) több mint 12 hétig.
13. Egyidejű terápia rákellenes vagy daganatellenes gyógyszerekkel, kivéve az adjuváns hormonterápiát, amely megengedett, feltéve, hogy az alany potenciálisan gyógyító terápián esett át betegségre utaló jelek nélkül legalább 3 évig.
14. Bármely olyan műtéti vagy egészségügyi állapot előzménye vagy klinikai bizonyítéka, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy valószínűleg befolyásolja a vizsgálat eredményeit vagy további kockázatot jelent a részvételben, például gyorsan progresszív vagy kontrollálatlan betegség, amely jelentős szervrendszert – érrendszert, szívet, tüdőt – érint gasztrointesztinális, nőgyógyászati, hematológiai, neurológiai, daganatos, vese-, endokrin-, autoimmun vagy immunhiányos, vagy klinikailag jelentős aktív pszichiátriai vagy abúzus rendellenességek.
15. Azok az alanyok, akiknek a beleegyezés aláírásakor a közelmúltban (az elmúlt éven belül) krónikus kábítószer-használatuk volt.
16. Az alany terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe essen vagy gyermeket szüljön.