Uno studio su OR2805, un anticorpo monoclonale mirato al CD163, da solo e in combinazione con agenti antitumorali

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato dal soggetto prima di condurre procedure specifiche dello studio.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 e ≤ 100 anni.

3. Diagnosi istologica come segue:

   1. Parte A (dose-escalation Coorti A1-A3): diagnosi istologica di qualsiasi tipo di carcinoma, sarcoma o melanoma con malattia metastatica progressiva o malattia localmente avanzata progressiva non suscettibile di terapia locale.
   2. Parte B (coorti di espansione B1-B3): diagnosi istologica del tipo di tumore rilevante (NSCLC o melanoma) con malattia avanzata/metastatica non suscettibile di terapia locale.

   UN. Parte C (coorte biologica): diagnosi istologica o citologica di qualsiasi tipo di carcinoma, sarcoma o melanoma con malattia metastatica progressiva o malattia localmente avanzata progressiva non suscettibile di terapia locale. Almeno 10 soggetti ciascuno devono avere una diagnosi di SCCHN, liposarcoma dedifferenziato o leiomiosarcoma con precedente trattamento descritto di seguito.

4. Terapie precedenti:

   UN. Parte A (aumento della dose) i. I soggetti devono aver sperimentato il PD su una terapia antitumorale sistemica standard stabilita per un dato tipo di tumore o essere stati intolleranti a tale terapia, o secondo l'opinione dello sperimentatore sono stati considerati non idonei per una particolare forma di terapia standard per motivi medici. I soggetti non devono disporre di terapie curative comprovate o che prolungano la vita.

   B. Parte B (espansione della dose) i. I soggetti della Parte B1 (NSCLC) devono aver ricevuto una terapia a base di platino, salvo controindicazioni, e un inibitore PD-1 o PD-L1. I soggetti idonei per le terapie mirate a EGFR, ALK, ROS, RET o NTRK (ad esempio, crizotinib) devono aver precedentemente ricevuto ed esaurito tali terapie. Terapie precedenti possono essere state somministrate da sole o in combinazione. I soggetti devono aver ricevuto una precedente terapia a base di PD-(L)1 come terapia precedente più recente e aver dimostrato una progressione durante tale terapia.

   ii. I soggetti della Parte B2 (NSCLC) devono aver ricevuto una terapia a base di platino e un inibitore PD-1 o PD-L1 a meno che non sia controindicato. I soggetti idonei per le terapie mirate a EGFR, ALK, ROS, RET o NTRK (ad esempio, crizotinib) devono aver esaurito tali terapie. Terapie precedenti possono essere state somministrate da sole o in combinazione. I soggetti della Parte B2 possono aver ricevuto un totale di 3 linee di terapia precedente e non è necessario che abbiano ricevuto una terapia basata su PD-(L)1 come terapia più recente.

   iii. Per il melanoma: i soggetti devono aver ricevuto un inibitore PD-1, da solo o in combinazione con un'altra immunoterapia. I soggetti idonei potrebbero aver ricevuto terapie mirate a BRAF e MEK. I soggetti devono aver ricevuto una precedente terapia a base di PD-1 come terapia più recente e hanno dimostrato una progressione radiografica durante tale terapia.

   C. Parte C (coorte biologica): i soggetti diversi da quelli con liposarcoma, leiomiosarcoma o SCCHN devono aver manifestato PD con una terapia medica antitumorale standard stabilita per un dato tipo di tumore o essere stati intolleranti a tale terapia, o secondo il parere del Lo sperimentatore è stato considerato non idoneo per una particolare forma di terapia standard per motivi medici e non deve disporre di terapie curative o di prolungamento della vita dimostrate disponibili. I soggetti con liposarcoma devono avere liposarcoma dedifferenziato, aver ricevuto almeno 1 precedente terapia sistemica e richiedere un trattamento aggiuntivo. Per il leiomiosarcoma, i soggetti devono aver ricevuto almeno 1 precedente terapia per malattia avanzata o metastatica. Per SCCHN, i soggetti devono aver ricevuto 1 precedente linea di chemioterapia e un agente mirato a PD-1 o PD-L1 da solo o in combinazione con la chemioterapia a meno che non sia controindicato. Non sono consentiti più di 2 regimi chemioterapici nell'impostazione avanzata per SCCHN. Tutti i soggetti devono aver dimostrato una progressione sulla linea di terapia più recente.

5. I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1. I soggetti nella Parte C devono avere almeno una 1 lesione suscettibile di biopsia e che non deve essere utilizzata per la valutazione della risposta secondo RECIST v1.1.
6. Se non in postmenopausa o chirurgicamente sterili, i soggetti devono essere disposti a praticare almeno uno dei seguenti metodi altamente efficaci di controllo delle nascite per almeno un ciclo mestruale (o il ciclo mestruale del partner, per i soggetti di sesso maschile) prima e per 3 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio : (1) vera e propria astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, dai rapporti sessuali con un membro del sesso opposto; (2) rapporti sessuali con partner maschio vasectomizzato/donna sterilizzata; (3) contraccettivo femminile ormonale (orale, parenterale, intravaginale, impiantabile o transdermico) per almeno 3 mesi consecutivi prima della somministrazione del prodotto sperimentale (se non clinicamente controindicato come nei tumori al seno, alle ovaie e all'endometrio); (4) uso di un dispositivo contraccettivo intrauterino o di un sistema di rilascio ormonale intrauterino.
7. Risoluzione degli eventi avversi correlati alla terapia precedente (esclusa l'alopecia e la neuropatia periferica di grado ≤ 2) a ≤ grado 1 per CTCAE v5.0 e nessun trattamento per questi eventi avversi per almeno 2 settimane prima del momento dell'arruolamento. L'integrazione di elettroliti e ormonali può essere utilizzata per trattare questi eventi avversi a condizione che il soggetto sia stabile con questi integratori.
8. Minimo 2 settimane dall'ultima dose di altra terapia ormonale e 3 settimane dall'ultima dose di altra terapia oncologica sistemica o radioterapia (> 4 settimane in caso di nitrosouree o terapia radio-immunoconiugata). La terapia ormonale adiuvante (ad esempio tamoxifene) è consentita a condizione che la diagnosi originale del tumore fosse più di 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio.
9. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi.
10. Tutti i soggetti devono essere in grado di fornire un campione di biopsia del tumore archiviato. Per la Parte C (coorte biologica), i soggetti devono acconsentire a una biopsia tumorale appena ottenuta (che può essere sottoposta a biopsia in base alla valutazione dello sperimentatore) e a fornire il tessuto acquisito per l'analisi dei biomarcatori. Per i soggetti nella Parte C è richiesta un'ulteriore biopsia durante il trattamento.
11. Il soggetto è in grado e disposto a rispettare il protocollo e le restrizioni e le valutazioni ivi contenute.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha avuto in precedenza una grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro mAb.
2. Il soggetto ha ECOG PS > 2.
3. Aspettativa di vita <12 settimane.
4. Precedente trapianto di organi o cellule staminali.
5. Soggetti con ascite sintomatica o versamento pleurico.
6. - Il soggetto ha un tumore primario attivo noto del SNC o metastasi e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, non abbiano prove radiologiche di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e siano senza steroidi o con una dose stabile fino a un equivalente di prednisone 10 mg/giorno per almeno 15 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. I soggetti che presentano sintomi compatibili con metastasi del SNC devono avere una risonanza magnetica negativa durante il periodo di screening.
7. - Il soggetto ha una storia nota di neoplasia ematologica, tumore cerebrale primario maligno o altro tumore solido primario maligno (diverso da quello oggetto di studio), a meno che il soggetto non sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia per almeno 3 anni.

8. Infezione grave recente o in corso, incluse le seguenti:

   1. Qualsiasi infezione virale, batterica o fungina non controllata di grado 3 o superiore (secondo CTCAE v5.0) entro 2 settimane prima della prima dose di OR2805. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
   2. Infezione incontrollata da HIV. Sono ammissibili i soggetti in terapia HARRT stabile con carica virale non rilevabile e conta CD4 normale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HIV allo screening.
   3. Noto per essere positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o qualsiasi altro test positivo per l'epatite B che indichi un'infezione acuta o cronica. Sono ammissibili i soggetti che sono o hanno ricevuto una terapia anti-HBV e hanno HBV DNA non rilevabile per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
   4. Epatite C attiva nota come determinata da sierologia positiva e confermata da PCR. I soggetti in o che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale sono idonei a condizione che siano privi di virus mediante PCR per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
   5. Tubercolosi attiva o latente nota (non è richiesto il test allo screening).
9. Malattia autoimmune o condizione infiammatoria che richiede una terapia sistemica con le eccezioni indicate nel criterio di esclusione 10.
10. Uso di corticosteroidi sistemici entro 15 giorni o altri farmaci immunosoppressori entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio, ad eccezione dei corticosteroidi come terapia sostitutiva fino a un equivalente di prednisone 10 mg/die che sono consentiti. Il pretrattamento con desametasone è consentito per i soggetti che ricevono OR2805 in combinazione con docetaxel. Sono consentiti steroidi per via inalatoria, topica o intraarticolare.
11. - Il soggetto ha ricevuto un prodotto sperimentale o è stato trattato con un dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

12. Per la parte B:

    1. Controindicazione nota alla somministrazione di cemiplimab.
    2. Malattia polmonare interstiziale.
    3. Precedenti polmoniti che richiedono una terapia con corticosteroidi sistemici.
    4. Ricezione di terapia immunosoppressiva, con le eccezioni indicate nel criterio di esclusione 10.
    5. Una storia di gravi reazioni avverse immuno-correlate derivanti dal trattamento con ipilimumab, definita come qualsiasi tossicità di grado 4 o tossicità di grado 3 che richieda un trattamento con corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) per più di 12 settimane.
13. Terapia concomitante con farmaci antitumorali o antineoplastici, ad eccezione della terapia ormonale adiuvante, consentita a condizione che il soggetto sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di malattia da almeno 3 anni.
14. Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi condizione chirurgica o medica che lo sperimentatore ritenga suscettibile di interferire con i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione, ad esempio, malattia rapidamente progressiva o incontrollata che coinvolge un importante sistema di organi: vascolare, cardiaco, polmonare , gastrointestinale, ginecologico, ematologico, neurologico, neoplastico, renale, endocrino, autoimmune o immunodeficienza, o disturbi psichiatrici attivi o da abuso clinicamente significativi.
15. Soggetti che, al momento della firma del consenso informato, avevano una storia recente (entro l'ultimo anno) di abuso cronico di sostanze.
16. - Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.