Eine Studie zu OR2805, einem monoklonalen Antikörper, der auf CD163 abzielt, allein und in Kombination mit Antikrebsmitteln

Einschlusskriterien:

1. Einverständniserklärung, die vom Probanden vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren unterzeichnet wurde.
2. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 und ≤ 100 Jahre alt.

3. Histologische Diagnose wie folgt:

   1. Teil A (Dosiseskalationskohorten A1–A3): Histologische Diagnose jeder Art von Karzinom, Sarkom oder Melanom mit fortschreitender metastasierter Erkrankung oder fortschreitender lokal fortgeschrittener Erkrankung, die einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist.
   2. Teil B (Erweiterungskohorten B1-B3): Histologische Diagnose des relevanten Tumortyps (NSCLC oder Melanom) mit fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung, die einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist.

   A. Teil C (Biologie-Kohorte): Histologische oder zytologische Diagnose jeder Art von Karzinom, Sarkom oder Melanom mit fortschreitender metastasierter Erkrankung oder fortschreitender lokal fortgeschrittener Erkrankung, die einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist. Mindestens 10 Probanden müssen jeweils eine Diagnose von SCCHN, dedifferenziertem Liposarkom oder Leiomyosarkom mit der unten beschriebenen vorherigen Behandlung haben.

4. Bisherige Therapien:

   A. Teil A (Dosissteigerung) i. Die Probanden müssen PD unter einer etablierten systemischen Standardtherapie gegen Krebs für einen bestimmten Tumortyp erlebt haben oder eine solche Therapie nicht vertragen haben oder nach Ansicht des Ermittlers aus medizinischen Gründen als ungeeignet für eine bestimmte Form der Standardtherapie angesehen worden sein. Die Probanden dürfen keine nachgewiesenen heilenden oder lebensverlängernden Therapien haben.

   B. Teil B (Dosiserweiterung) i. Teil-B1-Patienten (NSCLC) müssen, sofern nicht kontraindiziert, eine platinbasierte Therapie und einen PD-1- oder PD-L1-Inhibitor erhalten haben. Patienten, die für zielgerichtete Therapien mit EGFR, ALK, ROS, RET oder NTRK (z. B. Crizotinib) in Frage kommen, müssen zuvor solche Therapien erhalten und ausgeschöpft haben. Frühere Therapien können allein oder in Kombination verabreicht worden sein. Die Probanden müssen eine vorherige PD-(L)1-basierte Therapie als letzte vorherige Therapie erhalten haben und während dieser Therapie eine Progression gezeigt haben.

   ii. Teil B2-Patienten (NSCLC) müssen eine platinbasierte Therapie und einen PD-1- oder PD-L1-Inhibitor erhalten haben, sofern nicht kontraindiziert. Patienten, die für zielgerichtete Therapien mit EGFR, ALK, ROS, RET oder NTRK (z. B. Crizotinib) in Frage kommen, müssen solche Therapien ausgeschöpft haben. Frühere Therapien können allein oder in Kombination verabreicht worden sein. Teil B2-Patienten können insgesamt 3 vorherige Therapielinien erhalten haben und müssen nicht als letzte Therapie eine PD-(L)1-basierte Therapie erhalten haben.

   iii. Für Melanom: Die Probanden müssen einen PD-1-Inhibitor allein oder in Kombination mit einer anderen Immuntherapie erhalten haben. Geeignete Probanden haben möglicherweise BRAF- und MEK-gerichtete Therapien erhalten. Die Probanden müssen zuvor eine PD-1-basierte Therapie als letzte Therapie erhalten haben und während dieser Therapie eine radiologische Progression gezeigt haben.

   C. Teil C (Biologie-Kohorte): Andere Patienten als diejenigen mit Liposarkom, Leiomyosarkom oder SCCHN müssen unter einer etablierten medizinischen Standard-Antikrebstherapie für einen bestimmten Tumortyp an Parkinson erkrankt sein oder eine solche Therapie nicht vertragen haben oder nach Meinung der Der Prüfarzt wurde aus medizinischen Gründen für eine bestimmte Form der Standardtherapie als ungeeignet erachtet und darf keine nachgewiesenen heilenden oder lebensverlängernden Therapien zur Verfügung haben. Patienten mit Liposarkom müssen ein dedifferenziertes Liposarkom haben, mindestens 1 vorherige systemische Therapie erhalten haben und eine zusätzliche Behandlung benötigen. Bei Leiomyosarkom müssen die Probanden mindestens 1 vorherige Therapie gegen fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben. Für SCCHN müssen die Probanden 1 vorherige Chemotherapie und einen PD-1- oder PD-L1-gerichteten Wirkstoff allein oder in Kombination mit Chemotherapie erhalten haben, sofern nicht kontraindiziert. Nicht mehr als 2 Chemotherapieschemata in der fortgeschrittenen Einstellung für SCCHN sind erlaubt. Alle Probanden müssen eine Progression bei der neuesten Therapielinie gezeigt haben.

5. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben. Probanden in Teil C müssen mindestens eine 1 Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist und die nicht für die Bewertung des Ansprechens gemäß RECIST v1.1 verwendet werden darf.
6. Wenn sie nicht postmenopausal oder chirurgisch steril sind, müssen die Probanden bereit sein, mindestens eine der folgenden hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung für mindestens einen Menstruationszyklus (oder den Menstruationszyklus des Partners bei männlichen Probanden) vor und für 3 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments zu praktizieren : (1) echte Abstinenz vom Geschlechtsverkehr mit einem Mitglied des anderen Geschlechts, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht; (2) Geschlechtsverkehr mit einem vasektomierten männlichen/sterilisierten weiblichen Partner; (3) hormonelles Empfängnisverhütungsmittel für die Frau (oral, parenteral, intravaginal, implantierbar oder transdermal) für mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate vor der Verabreichung des Prüfpräparats (wenn nicht klinisch kontraindiziert wie bei Brust-, Eierstock- und Gebärmutterschleimhautkrebs); (4) Verwendung eines intrauterinen Kontrazeptivums oder eines intrauterinen hormonfreisetzenden Systems.
7. Abklingen von UEs im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie Grad ≤ 2) auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v5.0 und keine Behandlung dieser UEs für mindestens 2 Wochen vor dem Zeitpunkt der Aufnahme. Eine Elektrolyt- und Hormonergänzung kann zur Behandlung dieser UEs verwendet werden, vorausgesetzt, dass der Patient mit diesen Ergänzungen stabil ist.
8. Mindestens 2 Wochen seit der letzten Dosis einer anderen Hormontherapie und 3 Wochen seit der letzten Dosis einer anderen systemischen Krebstherapie oder Strahlentherapie (> 4 Wochen im Falle einer Nitrosoharnstoff- oder Radioimmunkonjugattherapie). Eine adjuvante Hormontherapie (z. B. Tamoxifen) ist zulässig, sofern die ursprüngliche Tumordiagnose mehr als 3 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikation zurückliegt.
9. Die Probanden müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen.
10. Alle Probanden müssen in der Lage sein, eine archivierte Tumorbiopsieprobe vorzulegen. Für Teil C (Biologie-Kohorte) müssen die Probanden einer neu gewonnenen Tumorbiopsie zustimmen (die basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes biopsiert werden kann) und das entnommene Gewebe für die Biomarkeranalyse bereitstellen. Für Patienten in Teil C ist eine zusätzliche On-Treatment-Biopsie erforderlich.
11. Der Proband ist in der Lage und willens, das Protokoll und die darin enthaltenen Einschränkungen und Bewertungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hatte zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen mAb.
2. Das Subjekt hat einen ECOG PS > 2.
3. Lebenserwartung < 12 Wochen.
4. Vorherige Organ- oder Stammzelltransplantation.
5. Patienten mit symptomatischem Aszites oder Pleuraerguss.
6. Das Subjekt hat einen bekannten aktiven ZNS-Primärtumor oder Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn klinisch stabil sind, keine radiologischen Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und keine Steroide oder eine stabile Dosis bis zu einem Äquivalent von Prednison 10 erhalten mg/Tag für mindestens 15 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Probanden, die Symptome aufweisen, die mit ZNS-Metastasen übereinstimmen, müssen während des Screening-Zeitraums ein negatives MRT aufweisen.
7. Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität, eines bösartigen primären Hirntumors oder eines anderen bösartigen primären soliden Tumors (außer dem untersuchten), es sei denn, das Subjekt hat sich mindestens 3 Jahre lang einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit unterzogen.

8. Kürzliche oder anhaltende schwere Infektion, einschließlich der folgenden:

   1. Jede unkontrollierte Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion Grad 3 oder höher (gemäß CTCAE v5.0) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von OR2805. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist erlaubt.
   2. Unkontrollierte Infektion mit HIV. Probanden mit stabiler HARRT-Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast und normalen CD4-Zahlen für mindestens 6 Monate vor Studieneintritt sind teilnahmeberechtigt. Serologische Tests auf HIV beim Screening sind nicht erforderlich.
   3. Bekanntermaßen positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein anderer positiver Test für Hepatitis B, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Probanden, die eine Anti-HBV-Therapie erhalten oder erhalten haben und mindestens 6 Monate vor Studieneintritt keine HBV-DNA nachweisbar haben, sind teilnahmeberechtigt.
   4. Bekannte aktive Hepatitis C, bestimmt durch positive Serologie und bestätigt durch PCR. Probanden, die eine antiretrovirale Therapie erhalten oder erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie mindestens 6 Monate vor Studieneintritt durch PCR virusfrei sind.
   5. Bekannte aktive oder latente Tuberkulose (Testung beim Screening ist nicht erforderlich).
9. Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Zustand, der eine systemische Therapie erfordert, mit Ausnahmen wie in Ausschlusskriterium 10 angegeben.
10. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 15 Tagen oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie, mit Ausnahme von Kortikosteroiden als Ersatztherapie bis zu einem Äquivalent von Prednison 10 mg/Tag, die erlaubt sind. Eine Vorbehandlung mit Dexamethason ist für Patienten erlaubt, die OR2805 in Kombination mit Docetaxel erhalten. Inhalative, topische oder intraartikuläre Steroide sind erlaubt.
11. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation ein Prüfprodukt erhalten oder mit einem Prüfgerät behandelt.

12. Für Teil B:

    1. Bekannte Kontraindikation für die Einnahme von Cemiplimab.
    2. Interstitielle Lungenerkrankung.
    3. Frühere Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidtherapie erfordert.
    4. Erhalten einer immunsuppressiven Therapie, mit Ausnahmen wie in Ausschlusskriterium 10 angegeben.
    5. Eine Anamnese schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen aus der Behandlung mit Ipilimumab, definiert als Toxizität Grad 4 oder Grad 3, die eine Kortikosteroidbehandlung (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) über mehr als 12 Wochen erfordert.
13. Gleichzeitige Therapie mit Antikrebs- oder antineoplastischen Arzneimitteln, mit Ausnahme der adjuvanten Hormontherapie, die zulässig ist, sofern der Patient mindestens 3 Jahre lang ohne Anzeichen einer Krankheit einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
14. Anamnese oder klinischer Nachweis eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Ergebnisse der Studie beeinträchtigt oder ein zusätzliches Risiko für die Teilnahme darstellt, z B. gastrointestinale, gynäkologische, hämatologische, neurologische, neoplastische, renale, endokrine, Autoimmun- oder Immundefizienz oder klinisch signifikante aktive psychiatrische oder Missbrauchsstörungen.
15. Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung in der jüngeren Vergangenheit (innerhalb des letzten Jahres) chronischen Drogenmissbrauch hatten.
16. Das Subjekt ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen.