Testtömegreakció diszulfirámmal emberekben

HÁTTÉR A túlsúly és az elhízás a szükségletet meghaladó élelmiszerek miatt egyre gyakoribb globális probléma. Az egyik legnagyobb közegészségügyi kihívásnak tekintik, mert az úgynevezett "metabolikus szindrómához" és olyan társaihoz vezet, mint a diabetes mellitus, a magas vérnyomás és a nem alkoholos steatohepatitis. 2016-ban több mint 1,9 milliárd 18 éves és idősebb felnőtt volt túlsúlyos, közülük több mint 650 millió elhízott. A becslések szerint ha nem teszünk semmit, 2030-ra a világ felnőtt lakosságának körülbelül a fele lesz elhízott.

Számos utat választottak a túlsúly és az elhízás visszafordítására, gyenge eredménnyel. Az életmódbeli beavatkozás és az étvágycsökkentő gyógyszerek minimális súlycsökkenést eredményeznek, amely könnyen visszanyerhető. Ezenkívül a gyógyszereknek túl sok mellékhatásuk van, és ki kellett vonni őket a kezelési rendszerekből, sőt a piacról is. Mexikóban például anorektikumokat, benzodiazepineket, pajzsmirigyhormonokat és atropinikus gyógyszereket egyetlen kapszulában tartalmazó gyógyszerek aberrális kereskedelmi bemutatói vannak. A bariátriai sebészet hatékonyabb, de extrém megoldás, amely a kóros elhízásban szenvedőknek van fenntartva, és saját posztoperatív morbiditásával és mortalitásával jár együtt. Ezért sürgető az új terápiás elemek, amelyek segítik a hatékony és tartós fogyást; különben nincs kiút ebből a globális problémából.

A túlsúly elleni gyógyszerek kifejlesztésének egyik legvonzóbb vizsgálati célja a testzsír dinamikája. A zsírszövet nem inert, de részt vesz az étvágy szabályozásában, a glükóz homeosztázisban, az inzulinérzékenységben és a testhőmérsékletben. A fehér zsírszövet (WAT) fontos energiatartalékokat tárol. A barna zsírszövet (BAT) a termogenezis fontos helye, elengedhetetlen a testhőmérséklet fenntartásához, amelyet a hideg hatására aktiválódó mitokondriális szétkapcsoló fehérje 1 (UCP-1) szabályoz. A WAT a "barnulásnak" köszönhetően a BAT jellemzőire tehet szert, ami a barna zsír megjelenése a fehér zsírlerakódásokon belül; ez javítja a termogenezist, növeli az energiafelhasználást és potenciálisan csökkenti az elhízást. Ezt a barnulást és annak metabolikus változásait egerekben digoxin alkalmazásával sikerült elérni, köszönhetően az Interleukin-17 (IL-17) tengely gátlásának.

A diszulfiramot (Antabuse®) a Food and Drug Administration jóváhagyta a krónikus alkoholfüggőség ellen. Egy egérkísérletben a diszulfiram megakadályozta a testtömeg-gyarapodást, és megakadályozta az elhízott étrend inzulinra gyakorolt ​​káros hatását; továbbá helyreállította az étrend által kiváltott elhízást és az anyagcserezavarokat, amelyek nyilvánvalóan az etetési hatékonyság csökkenése és az energiafelhasználás növekedése miatt következtek be; A diszulfirámmal kezelt egereknél is megfigyelték a zsírszövet elvesztését, a steatohepatitis csökkenését és a hasnyálmirigy-szigetek hiperpláziájának csökkenését, nyilvánvalóan az autofágia elősegítése miatt. Tekintettel a rágcsálókban kifejtett erős elhízás elleni hatásokra, a diszulfiram klinikai átcsoportosítása új stratégiát jelenthet az elhízás és metabolikus társbetegségei kezelésére. A jelen tanulmányban a kutatók egy olyan koncepciót javasoltak, amely a diszulfiram alkalmazásának biztonságosságát 22-nél nagyobb testtömeg-indexű felnőtteknél, valamint a testtömeg és a szérum metabolikus mutatóinak esetleges reakcióit vizsgálja.

INDOKOLÁS

A túlsúlyos és elhízott alanyok testtömegének ellenőrzésére és csökkentésére alkalmazott különféle stratégiák csekély hatékonyságot mutattak. A testtömeg szabályozásának elérése, sőt annak jelentős csökkentése is pozitív hatással jár a betegek egészségére nézve. Vannak in vivo bizonyítékok a diszulfiram elhízott egerekben történő alkalmazására vonatkozóan, ahol jelentős súlycsökkenést és a metabolikus szempontok javulását sikerült elérni. A diszulfiram az alkoholfüggőség leküzdésére engedélyezett gyógyszer; megfelelően használva biztonságos. A diszulfirammal végzett koncepcionális vizsgálat elvégzése lehetővé teszi olyan klinikai vizsgálatokra vonatkozó iránymutatások kidolgozását, amelyek a diszulfirámmal való kiegészítésként való alkalmazására összpontosítanak a testtömeg csökkentésében és szabályozásában.

PROBLÉMA NYILATKOZAT

Tekintettel arra, hogy a túlsúlyos vagy elhízott betegek testtömegének szabályozására és csökkentésére szolgáló különféle stratégiák kudarcot vallanak, in vivo bizonyítékok állnak rendelkezésre a diszulfiram egerek testtömeg-szabályozójaként történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért azt javasoljuk, hogy végezzenek egy vizsgálatot tíz önkéntesen a következő kérdés megválaszolására:

Biztonságos-e a diszulfiram 9 hetes alkalmazása, és jelentősen befolyásolja-e a testsúlyt?

HIPOTÉZIS

H0: A diszulfiram 9 hetes alkalmazása nem csökkenti jelentősen a testsúlyt.

Szia: A diszulfiram 9 hetes használata jelentősen csökkenti a testsúlyt.

CÉLKITŰZÉSEK Általános célkitűzés. Annak megállapítására, hogy a diszulfiram 9 hetes alkalmazása jelentősen csökkenti-e a testsúlyt.

Konkrét célok.

1. Ismertesse a résztvevők antropometriai és klinikai jellemzőit a vizsgálat elején és végén!
2. Hasonlítsa össze a résztvevők antropometriai és klinikai jellemzőit a vizsgálat elején és végén.
3. Ismertesse a diszulfiram hatását a résztvevők testsúlyára!
4. Határozza meg, hogy van-e jelentős eltérés a résztvevők testsúlyában.
5. Határozza meg, hogy a diszulfiramnak vannak-e mellékhatásai önkénteseknél, klinikai vagy laboratóriumi paraméterek alapján.

ANYAG ÉS MÓDSZEREK

A vizsgálat típusa: Klinikai vizsgálat a koncepció bizonyítására.

Vizsgálat tervezése: Nem összehasonlító prospektív longitudinális kísérleti vizsgálat.

Populációs minta Mintaméret számítása: A tíz önkéntesből álló minimális mintanagyságot 0,05 alfa-valószínűség, 0,80 statisztikai erő és 3%-os testtömeg-különbség figyelembevételével határoztuk meg a vizsgálat végén. A számítás a következő képlet alapján történt: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, ahol Zα / 2 a normális eloszlás kritikus értéke α / 2-ben (például egy 95 % konfidenciaszint, α 0,05 és kritikus érték 1,96), Zβ a normál eloszlás kritikus értéke β-ban (például 80%-os teljesítmény esetén β 0,2 és a kritikus érték 0,84), σ2 a populációs variancia és d a kimutatandó különbség.

Két önkéntes bevonása után előzetes elemzést végeznek annak megállapítására, hogy a vizsgálatot folytatni kell-e a mellékhatások, a biztonsági aggályok vagy a testtömeg jelentős változása alapján.

Toborzási utasítások A toborzás során a kutatási alany egyértelmű utasításokat kap, és arra utasítja, hogy kövesse szokásos étrendjét anélkül, hogy erőfeszítést kellene tennie a fogyás érdekében. A diszulfirámot napi 500 mg-os dózisban adják be egy héten keresztül, majd 9 héten át napi 250 mg-mal folytatják. A résztvevőket figyelmeztetjük az alkohol veszélyére a diszulfiram bevitelével kapcsolatban, mivel az súlyos reakciókat válthat ki. A résztvevők ne szedjenek metronidazolt vagy paraldehidet, illetve semmilyen alkoholt tartalmazó élelmiszert vagy terméket (beleértve a szájvizeket, köhögés elleni gyógyszereket, bort vagy ecetet főzéshez, bizonyos desszerteket és csokoládékat, valamint azokat, amelyeket az alany azonosít). A résztvevők semmilyen mennyiségű alkoholt nem fogyasztanak a diszulfiram bevétele alatt és az utolsó adag bevétele után 14 napig.

Extra elővigyázatosságból az önkéntest arra kérik, hogy kerülje az olyan termékek használatát, amelyek kis mennyiségű alkohol vagy ecet felszívódásához vezethetnek, például borotválkozás utáni termékek, kölnivizek, parfümök, izzadásgátlók, bőrápolási termékek, antiszeptikumok, összehúzó szerek, hajfestékek és mások. A résztvevőket arra utasítják, hogy ellenőrizzék a címkén, hogy nem tartalmaz-e alkoholt valamelyik élelmiszer vagy gyógyszer. Ezenkívül a résztvevők kerüljék az alkoholt tartalmazó, nem fogyóeszközökkel való érintkezést, például festékhígítókkal, oldószerekkel, színezékekkel, lakkokkal és másokkal.

Változók

Meg kell határozni az életkort, a nemet, a magasságot, a kezdeti súlyt, a kezdeti testtömegindexet kg/m2-ben. Ezt követően napi súlyozás reggel 8 órás vagy hosszabb koplalással, könnyű fehérneművel, ugyanabban a napszakban és ugyanazon klinikai skálán (Tanita 585f, Tokió, Japán), melyek pontossága +/- 100 g.

Laboratóriumi vizsgálatok a vizsgálat megkezdése előtt 72 órán belül, valamint 7 nappal és a kezelés utolsó napján, valamint négy héttel a kezelés befejezése után. Vérvizsgálatok minimum 8 órás éhgyomorra: hematikus citológia, eritrocita ülepedési sebesség, C-reaktív fehérje, glükóz, kreatinin, összbilirubin, alanin transzamináz (ALT), aszpartát transzamináz (AST), koleszterin, trigliceridek, nagy sűrűségű lipoprotein ( HDL) koleszterin, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin (számított), általános vizeletvizsgálat.

ELEMZÉS A változókat rögzítési lapra rögzítjük, és elemzésüket a természetüknek megfelelően végezzük el. A mennyiségi változók leíró elemzéséhez az átlagokat és szórásaikat vagy mediánjaikat és a kvartilisek közötti tartományukat (Q1-Q3) kell közölni, attól függően, hogy az adatok normálisak-e vagy sem az eloszlásukban; másrészt a minőségi változók esetében a százalékokat, arányokat vagy arányokat értelemszerűen jelenteni kell. Az adatok eloszlásának normalitása a Shapiro-Wilk teszt segítségével történik.

A mennyiségi változók összehasonlító elemzése a változók eloszlásának jellegétől függően parametrikus vagy nem paraméteres következtetési tesztekkel történik. A testtömeg változását abszolút és relatív értékekben (kg) határozzuk meg. Ahhoz, hogy jelentős változásról legyen szó, legalább 3%-os súlykülönbséget állapítanak meg a 9 héthez képest. Ezt az elemzést a páros t-próbával vagy a Wilcoxon előjeles rang teszttel kell elvégezni. A minőségi változók módosítása a McNemar teszt segítségével történik. A p <0,05 értéket szignifikánsnak tekintjük. Az adatelemzés az NCSS(r) statisztikai szoftver (2018) statisztikai csomag segítségével történik. (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

ETIKAI SZEMPONTOK A projektet jóváhagyásra benyújtották a Leon Mexikói ISSSTE kórház Kutatási és Kutatásetikai Bizottságához. Ez a kutatási protokoll a mexikói általános egészségügyi törvényen alapul, és a minimálisnál nagyobb kockázatú tanulmánynak felel meg (I. fejezet, 17. cikk, III. szakasz), és megfelel a 13., 14., 16., 19., 20., 21. cikk rendelkezéseinek. ,22, az embereken végzett vizsgálatok kapcsán. Ugyanígy ragaszkodik a 64. Orvosi Világgyűlés (Fortaleza, Brazília) által elfogadott Helsinki nyilatkozathoz (2013), és hivatkozik azokra az ajánlásokra, amelyek az egészségügyi személyzetnek az emberrel végzett orvosbiológiai kutatások során történő irányítását célozzák, a nemzetközi kódexek betartása mellett. a klinikai kutatás területén a megfelelő gyakorlathoz a mai napig érvényes alapszabályok. Ezt a vizsgálatot a Belmont-jelentésben megjelölt jótékonyság, nem rosszindulat, igazságosság és autonómia elvei alapján fogják irányítani.

A vizsgálatot végző személyzet követni fogja a helyes klinikai gyakorlat ajánlásait. A kutatóközpontot, ahol az összes adatot rögzítik (Laboratorios Doctor Macias), havonta legalább egyszer auditálni fogja az "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) kórház kutatással megbízott személyzete, és etikai területek.

A betegek magánélete és az azonosításukat lehetővé tevő adatok bizalmas kezelése védve lesz. A betegeknek önkéntesen el kell fogadniuk részvételüket, és alá kell írniuk egy beleegyező levelet.

Minden nemkívánatos eseményt és súlyos nemkívánatos eseményt jelenteni kell, 3 csoportba sorolva: nem a vizsgálati eljárásokkal kapcsolatosak, valószínűleg a vizsgálati eljárásokhoz kapcsolódnak és közvetlenül a vizsgálati eljárásokhoz kapcsolódnak.

A vizsgálati személyzet minden tagja kijelenti, hogy nincs összeférhetetlensége.