Resposta do peso corporal com dissulfiram em humanos

HISTÓRICO O sobrepeso e a obesidade decorrentes de alimentos que excedem as necessidades são um problema global cada vez mais comum. É considerada um dos grandes desafios da saúde pública por levar à chamada "síndrome metabólica" e suas associadas como diabetes mellitus, hipertensão e esteato-hepatite não alcoólica. Em 2016, mais de 1,9 bilhão de adultos com 18 anos ou mais estavam acima do peso, dos quais mais de 650 milhões eram obesos. Estima-se que, se nada for feito, até 2030 cerca de metade da população adulta mundial terá obesidade.

Múltiplos caminhos foram percorridos para reverter o sobrepeso e a obesidade, com resultados insatisfatórios. A intervenção no estilo de vida e os medicamentos anorexígenos resultam em perda de peso mínima, que tende a ser facilmente recuperada. Além disso, as drogas tendem a ter muitos efeitos colaterais e tiveram que ser retiradas dos esquemas de administração e até mesmo do mercado. No México, por exemplo, existem apresentações comerciais aberrantes de drogas que incluem anorexígenos, benzodiazepínicos, hormônios tireoidianos e drogas atropínicas em uma única cápsula. A cirurgia bariátrica é mais eficaz, mas é uma solução extrema, reservada para pacientes com obesidade mórbida e associada à sua própria morbimortalidade pós-operatória. Portanto, é urgente dispor de novos elementos terapêuticos que ajudem a perder peso de forma eficaz e permanente; caso contrário, não há saída para este problema global.

Um dos alvos de estudo mais atraentes para o desenvolvimento de drogas anti-excesso de peso é a dinâmica da gordura corporal. O tecido adiposo não é inerte, mas participa do controle do apetite, da homeostase da glicose, da sensibilidade à insulina e da temperatura corporal. O tecido adiposo branco (WAT) armazena importantes reservas de energia. O tecido adiposo marrom (BAT) é um importante local de termogênese, essencial para manter a temperatura corporal regulada pela proteína de desacoplamento mitocondrial 1 (UCP-1), que é ativada pela exposição ao frio. O WAT pode adquirir características do BAT graças a um "browning", que é o aparecimento de gordura marrom dentro de depósitos de gordura branca; isso melhora a termogênese, aumenta o gasto de energia e potencialmente reduz a obesidade. Esse escurecimento e suas alterações metabólicas foram alcançados em camundongos com o uso de digoxina, graças à inibição do eixo da Interleucina-17 (IL-17).

O dissulfiram (Antabuse®) é aprovado pela Food and Drug Administration contra o vício crônico do álcool. Em um estudo com camundongos, o dissulfiram impediu o ganho de peso corporal e o impacto adverso de uma dieta obesogênica sobre a insulina; além disso, reverteu a obesidade induzida por dieta e disfunções metabólicas estabelecidas, aparentemente devido a uma redução na eficiência alimentar e aumento no gasto energético; Também em camundongos tratados com dissulfiram, foi observada perda de tecido adiposo, redução da esteato-hepatite e redução da hiperplasia das ilhotas pancreáticas, aparentemente devido à promoção da autofagia. Dados os potentes efeitos antiobesogênicos em roedores, a reatribuição clínica do dissulfiram pode representar uma nova estratégia para tratar a obesidade e suas comorbidades metabólicas. No presente estudo, os pesquisadores propuseram um desenho de prova de conceito para observar a segurança do uso do dissulfiram em adultos com índice de massa corporal maior que 22, bem como a eventual resposta do peso corporal e dos indicadores metabólicos séricos.

JUSTIFICAÇÃO

As diversas estratégias utilizadas para o controle e redução do peso corporal de indivíduos com sobrepeso e obesidade têm se mostrado pouco eficazes. Alcançar o controle do peso corporal e até mesmo uma diminuição significativa do mesmo está associado a resultados positivos para a saúde dos pacientes. Existem evidências in vivo a respeito do uso do dissulfiram em camundongos obesos, onde houve redução significativa do peso e melhora dos aspectos metabólicos. O dissulfiram é um medicamento aprovado para uso no controle da dependência de álcool; usado corretamente é seguro. A realização de um estudo de prova de conceito com o dissulfiram permitirá o estabelecimento de diretrizes de estudos clínicos voltados para seu uso como adjuvante na redução e controle do peso corporal.

DECLARAÇÃO DO PROBLEMA

Dado o fracasso de várias estratégias para controlar e diminuir o peso corporal em pacientes com sobrepeso ou obesos, há evidências in vivo sobre o uso do dissulfiram como regulador do peso corporal em camundongos. Assim, propõe-se a realização de um estudo em dez voluntários humanos para responder à seguinte questão:

O uso de dissulfiram por 9 semanas é seguro e afeta significativamente o peso corporal?

HIPÓTESE

H0: O uso de dissulfiram por 9 semanas não diminui significativamente o peso corporal.

Olá: O uso de dissulfiram por 9 semanas diminui significativamente o peso corporal.

OBJETIVOS Objetivo geral. Determinar se o uso de dissulfiram por 9 semanas diminui significativamente o peso corporal.

Objetivos particulares.

1. Descrever as características antropométricas e clínicas dos participantes no início e no final do estudo.
2. Comparar as características antropométricas e clínicas dos participantes no início e no final do estudo.
3. Descrever o efeito do dissulfiram no peso corporal dos participantes.
4. Determine se há uma variação significativa no peso corporal dos participantes.
5. Determinar se há efeitos colaterais do dissulfiram em voluntários, determinados por parâmetros clínicos ou laboratoriais.

MATERIAL E MÉTODOS

Tipo de estudo: Ensaio clínico para prova de conceito.

Desenho do estudo: Estudo experimental longitudinal prospectivo não comparativo.

Amostra populacional Cálculo do tamanho da amostra: Um tamanho amostral mínimo de dez voluntários foi determinado considerando uma probabilidade alfa de 0,05, um poder estatístico de 0,80 e uma diferença de 3% do peso corporal ao final do estudo. O cálculo foi feito com base na seguinte fórmula: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, onde Zα / 2 é o valor crítico da distribuição normal em α / 2 (por exemplo, para um 95 % nível de confiança, α é 0,05 e o valor crítico é 1,96), Zβ é o valor crítico da distribuição normal em β (por exemplo, para uma potência de 80%, β é 0,2 e o valor crítico é 0,84), σ2 é o variância da população ed é a diferença a detectar.

Após a inclusão de dois voluntários, uma análise preliminar será feita para determinar se o estudo deve continuar, com base em efeitos colaterais, questões de segurança ou alteração significativa no peso corporal.

Instruções de recrutamento No recrutamento, o sujeito da pesquisa receberá instruções claras e será instruído a seguir sua dieta habitual, sem fazer esforço para perder peso. O dissulfiram será administrado na dose de 500 mg por dia durante uma semana, continuando com 250 mg por dia durante 9 semanas. Os participantes serão alertados sobre o perigo do álcool em relação à ingestão do dissulfiram, pois pode causar reações graves. Os participantes não devem tomar metronidazol ou paraldeído, ou qualquer alimento ou produto que contenha álcool (incluindo enxaguatórios bucais, remédios para tosse, vinho ou vinagre para cozinhar, certas sobremesas e chocolates, bem como qualquer outro que o sujeito identifique). Os participantes não beberão álcool em qualquer quantidade enquanto estiverem tomando dissulfiram e por 14 dias após tomar a última dose.

Como precaução extra, será solicitado ao voluntário que evite o uso de produtos que possam levar à absorção cutânea de pequenas quantidades de álcool ou vinagre, como produtos pós-barba, colônias, perfumes, antitranspirantes, produtos para a pele, antissépticos, adstringentes, tinturas de cabelo e outros. Os participantes serão instruídos a verificar o rótulo para ver se algum alimento ou medicamento contém álcool. Além disso, os participantes evitarão o contato com produtos não consumíveis que possam conter álcool, como diluentes, solventes, corantes, lacas e outros.

Variáveis

Serão determinados idade, sexo, altura, peso inicial, índice de massa corporal inicial em Kg/m2. Posteriormente, pesagem diária pela manhã em jejum de 8 horas ou mais, com roupas íntimas leves, no mesmo horário e na mesma balança clínica (Tanita 585f, Tóquio, Japão), que possuem precisão de +/- 100 g.

Testes laboratoriais dentro de 72 horas antes do início do estudo, bem como 7 dias e o último dia de tratamento e quatro semanas após o término do tratamento. Exames de sangue com jejum mínimo de 8 h: citologia hemática, velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa, glicose, creatinina, bilirrubinas totais, alanina transaminase (ALT), aspartato transaminase (AST), colesterol, triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade ( HDL), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) (calculado), exame geral de urina.

ANÁLISE As variáveis ​​serão registradas em uma planilha de captura e sua análise será realizada de acordo com sua natureza. Para a análise descritiva das variáveis ​​quantitativas, serão informadas as médias e seus desvios padrão ou medianas e seus intervalos interquartis (Q1 a Q3), dependendo se os dados são normais ou não em sua distribuição; por outro lado, para as variáveis ​​qualitativas, serão relatados percentuais, proporções ou taxas, conforme o caso. A normalidade na distribuição dos dados será realizada por meio do teste de Shapiro-Wilk.

A análise comparativa das variáveis ​​quantitativas será realizada por meio de testes inferenciais paramétricos ou não paramétricos, dependendo da natureza da distribuição das variáveis. A variação do peso corporal será determinada em valores absolutos e relativos (Kg). Para considerar que há uma mudança significativa, estabelece-se uma diferença de pelo menos 3% no peso em relação a 9 semanas. Essa análise será realizada por meio do teste t pareado ou do teste de posto sinalizado de Wilcoxon. As mudanças nas variáveis ​​qualitativas serão feitas por meio do teste de McNemar. Um valor de p < 0,05 será considerado significativo. A análise dos dados será realizada por meio do pacote estatístico NCSS(r) Statistic Software (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, EUA, ncss.com/software/ncss).

ASPECTOS ÉTICOS O projeto foi submetido à aprovação do Comitê de Pesquisa e Ética em Pesquisa do hospital ISSSTE, Leon México. Este protocolo de pesquisa é baseado na Lei Geral de Saúde Mexicana e corresponde a um estudo com risco maior que o mínimo (Capítulo I, Artigo 17, seção III), cumpre o disposto nos Artigos 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, em relação a estudos em humanos. Da mesma forma, adere à declaração de Helsinque adotada pela 64ª Assembleia Médica Mundial, Fortaleza, Brasil (2013), e refere-se às recomendações para orientar o pessoal de saúde em pesquisas biomédicas com seres humanos, além de seguir os códigos e normas internacionais estatutos ativos até o momento para a prática adequada no campo da pesquisa clínica. Esta investigação será norteada pelos princípios de beneficência, não maleficência, justiça e autonomia indicados no relatório Belmont.

A equipe do estudo seguirá as recomendações de boas práticas clínicas. O centro de pesquisa onde todos os dados serão registrados (Laboratorios Doctor Macias), será auditado pelo menos uma vez por mês pelo pessoal do hospital "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) designado para a pesquisa e áreas éticas.

A privacidade dos doentes e a confidencialidade dos dados que permitem a sua identificação serão salvaguardados. Os pacientes devem aceitar voluntariamente sua participação e assinar uma carta de consentimento.

Todos os eventos adversos e eventos adversos graves serão relatados, classificando-os em 3 grupos: não relacionados aos procedimentos do estudo, provavelmente relacionados aos procedimentos do estudo e diretamente relacionados aos procedimentos do estudo.

Todos os membros da equipe do estudo declaram não ter conflitos de interesse.