Реакция массы тела на дисульфирам у людей

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ Избыточный вес и ожирение, вызванные употреблением пищи, превышающей потребности, становятся все более распространенной глобальной проблемой. Он считается одной из серьезных проблем общественного здравоохранения, поскольку приводит к так называемому «метаболическому синдрому» и его сопутствующим заболеваниям, таким как сахарный диабет, гипертония и неалкогольный стеатогепатит. В 2016 году более 1,9 миллиарда взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес, из них более 650 миллионов страдали ожирением. По оценкам, если ничего не предпринимать, к 2030 году около половины взрослого населения мира будет страдать от ожирения.

Было предпринято множество способов обратить вспять избыточный вес и ожирение, но с плохими результатами. Вмешательство в образ жизни и аноректические препараты приводят к минимальной потере веса, который, как правило, легко восстанавливается. Кроме того, лекарства, как правило, имеют слишком много побочных эффектов, и их приходится исключать из схем лечения и даже с рынка. В Мексике, например, есть неправильные коммерческие презентации лекарств, которые включают аноректики, бензодиазепины, гормоны щитовидной железы и атропиновые препараты в одной капсуле. Бариатрическая хирургия более эффективна, но это экстремальное решение, предназначенное для пациентов с морбидным ожирением, и оно связано с собственной послеоперационной заболеваемостью и смертностью. Поэтому крайне необходимы новые лечебные элементы, помогающие эффективно и надолго похудеть; иначе нет выхода из этой глобальной проблемы.

Одной из наиболее привлекательных целей исследования для разработки препаратов против избыточного веса является динамика жировых отложений. Жировая ткань не инертна, но участвует в контроле аппетита, гомеостаза глюкозы, чувствительности к инсулину и температуры тела. Белая жировая ткань (БЖТ) хранит важные запасы энергии. Бурая жировая ткань (БЖТ) является важным местом термогенеза, необходимым для поддержания температуры тела, регулируемой митохондриальным разобщающим белком 1 (UCP-1), который активируется при воздействии холода. WAT может приобретать характеристики BAT благодаря «потемнению», то есть появлению бурого жира внутри отложений белого жира; это улучшает термогенез, увеличивает расход энергии и потенциально уменьшает ожирение. Это потемнение и его метаболические изменения были достигнуты у мышей с использованием дигоксина благодаря ингибированию оси интерлейкина-17 (IL-17).

Дисульфирам (Antabuse®) одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения хронической алкогольной зависимости. В исследовании на мышах дисульфирам предотвращал увеличение массы тела и предотвращал неблагоприятное воздействие ожирения на инсулин; кроме того, он возвращал установленное диетическое ожирение и метаболические дисфункции, по-видимому, из-за снижения эффективности питания и увеличения расхода энергии; Также у мышей, получавших дисульфирам, наблюдались потеря жировой ткани, уменьшение стеатогепатита и уменьшение гиперплазии островков поджелудочной железы, по-видимому, из-за стимулирования аутофагии. Учитывая мощные антиобезогенные эффекты у грызунов, клиническое изменение назначения дисульфирама может представлять собой новую стратегию лечения ожирения и сопутствующих ему метаболических заболеваний. В настоящем исследовании исследователи предложили схему проверки концепции для наблюдения за безопасностью использования дисульфирама у взрослых с индексом массы тела более 22, а также за возможной реакцией массы тела и показателей метаболизма в сыворотке.

ОБОСНОВАНИЕ

Различные стратегии, используемые для достижения контроля и снижения массы тела у лиц с избыточным весом и ожирением, показали небольшую эффективность. Достижение контроля над массой тела и даже значительное ее снижение связано с положительными исходами для здоровья пациентов. Имеются данные in vivo об использовании дисульфирама у мышей с ожирением, у которых было достигнуто значительное снижение веса и улучшение метаболических аспектов. Дисульфирам — это препарат, одобренный для лечения алкогольной зависимости; при правильном использовании он безопасен. Проведение экспериментального исследования дисульфирама позволит разработать рекомендации по клиническим исследованиям, посвященным его использованию в качестве вспомогательного средства для снижения и контроля массы тела.

ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

Учитывая неэффективность различных стратегий контроля и снижения массы тела у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, имеются данные in vivo относительно использования дисульфирама в качестве регулятора массы тела у мышей. Поэтому предлагается провести исследование на десяти людях-добровольцах, чтобы ответить на следующий вопрос:

Безопасен ли прием дисульфирама в течение 9 недель и существенно ли он влияет на массу тела?

ГИПОТЕЗА

H0: Применение дисульфирама в течение 9 недель не приводит к значительному снижению массы тела.

Привет: Использование дисульфирама в течение 9 недель значительно снижает массу тела.

ЗАДАЧИ Общая цель. Определить, приводит ли применение дисульфирама в течение 9 недель к значительному снижению массы тела.

Особые цели.

1. Опишите антропометрические и клинические характеристики участников в начале и в конце исследования.
2. Сравните антропометрические и клинические характеристики участников в начале и в конце исследования.
3. Опишите влияние дисульфирама на массу тела участников.
4. Определите, есть ли значительные различия в массе тела участников.
5. Определить наличие побочных эффектов дисульфирама у добровольцев, определяемых клиническими или лабораторными показателями.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Тип исследования: Клиническое испытание для проверки концепции.

Дизайн исследования: Несравнительное проспективное продольное экспериментальное исследование.

Выборка населения Расчет размера выборки. Минимальный размер выборки из десяти добровольцев был определен с учетом альфа-вероятности 0,05, статистической мощности 0,80 и разницы в 3% массы тела в конце исследования. Расчет производился по следующей формуле: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, где Zα / 2 — критическое значение нормального распределения по α / 2 (например, для 95 % доверительного интервала, α равно 0,05, а критическое значение равно 1,96), Zβ — критическое значение нормального распределения по β (например, для мощности 80 % β равно 0,2, а критическое значение — 0,84), σ2 — критическое значение популяционная дисперсия, а d — разница для обнаружения.

После включения двух добровольцев будет проведен предварительный анализ, чтобы определить, следует ли продолжать исследование, исходя из побочных эффектов, соображений безопасности или значительного изменения массы тела.

Инструкции по найму При наборе испытуемому даются четкие инструкции и указание соблюдать обычную диету, не пытаясь похудеть. Дисульфирам будет вводиться в дозе 500 мг в день в течение одной недели, затем по 250 мг в день в течение 9 недель. Участники будут предупреждены об опасности алкоголя в связи с приемом дисульфирама, так как он может вызвать серьезные реакции. Участники не должны принимать метронидазол или паральдегид, а также любые продукты или продукты, содержащие алкоголь (включая жидкости для полоскания рта, лекарства от кашля, вино или уксус для приготовления пищи, определенные десерты и шоколад, а также все, что испытуемый называет). Участники не будут употреблять алкоголь ни в каком количестве во время приема дисульфирама и в течение 14 дней после приема последней дозы.

В качестве дополнительной меры предосторожности добровольца попросят избегать использования продуктов, которые могут привести к впитыванию кожей небольшого количества алкоголя или уксуса, таких как средства после бритья, одеколоны, духи, антиперспиранты, средства по уходу за кожей, антисептики, вяжущие средства, краски для волос и другие. Участникам будет предложено проверить этикетку, чтобы узнать, содержит ли какой-либо продукт питания или лекарство алкоголь. Также участники будут избегать контакта с непотребляемыми продуктами, которые могут содержать спирт, такими как разбавители красок, растворители, красители, лаки и другие.

Переменные

Будут определены возраст, пол, рост, исходный вес, исходный индекс массы тела в кг/м2. В последующем определяют суточную массу тела утром натощак в течение 8 часов и более, в легком белье, в одно и то же время суток и на тех же клинических весах (Tanita 585f, Токио, Япония), которые имеют точность +/- 100 г.

Лабораторные исследования в течение 72 часов до начала исследования, а также 7 дней и последний день лечения и четыре недели после окончания лечения. Анализы крови натощак минимум 8 часов: гематологическая цитология, СОЭ, С-реактивный белок, глюкоза, креатинин, общий билирубин, аланинтрансаминаза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой плотности ( Холестерин ЛПВП, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (расчетный), общий анализ мочи.

АНАЛИЗ Переменные будут записаны на лист захвата, и их анализ будет проведен в соответствии с их характером. Для описательного анализа количественных переменных будут представлены средние значения и их стандартное отклонение или медианы, а также их межквартильный диапазон (от Q1 до Q3), в зависимости от того, являются ли данные нормальными или нет в своем распределении; с другой стороны, для качественных переменных будут сообщаться проценты, пропорции или показатели, в зависимости от обстоятельств. Нормальность распределения данных будет определяться с помощью теста Шапиро-Уилка.

Сравнительный анализ количественных переменных будет проводиться с использованием параметрических или непараметрических критериев вывода, в зависимости от характера распределения переменных. Изменение массы тела будет определяться в абсолютных и относительных величинах (кг). Чтобы считать, что есть значительное изменение, устанавливается разница не менее 3% в весе относительно 9 недель. Этот анализ будет выполняться с использованием парного t-критерия или знакового рангового критерия Уилкоксона. Изменения качественных переменных будут производиться с использованием теста Макнемара. Значение р<0,05 будет считаться значимым. Анализ данных будет проводиться с использованием статистического пакета NCSS(r) Statistics Software (2018). (12.0.2. НЦСС(р), ООО. Кейсвилл, Юта, США, ncss.com/software/ncss).

ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Проект был представлен на утверждение Комитету по этике исследований больницы ISSSTE, Леон, Мексика. Этот протокол исследования основан на Общем законе о здравоохранении Мексики и соответствует исследованию с более чем минимальным риском (глава I, статья 17, раздел III), соответствует положениям статей 13, 14, 16, 19, 20, 21. ,22, в связи с исследованиями на людях. Точно так же он придерживается Хельсинкской декларации, принятой 64-й Всемирной медицинской ассамблеей в Форталезе, Бразилия (2013 г.), и ссылается на рекомендации, которыми должен руководствоваться медицинский персонал при проведении биомедицинских исследований с участием людей, в дополнение к соблюдению международных кодексов и действующих на сегодняшний день уставов для надлежащей практики в области клинических исследований. Это расследование будет проводиться в соответствии с принципами благодеяния, непричинения вреда, справедливости и автономии, указанными в отчете Бельмонта.

Исследовательский персонал будет следовать рекомендациям надлежащей клинической практики. Исследовательский центр, в котором будут регистрироваться все данные (Laboratorios Doctor Macias), будет проверяться не реже одного раза в месяц персоналом больницы «Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado» (ISSSTE), назначенной для проведения исследований и области этики.

Частная жизнь пациентов и конфиденциальность данных, которые позволяют их идентифицировать, будут защищены. Пациенты должны добровольно принять свое участие и подписать письмо-согласие.

Все нежелательные явления и серьезные нежелательные явления будут сообщаться, классифицируя их на 3 группы: не связанные с процедурами исследования, вероятно связанные с процедурами исследования и непосредственно связанные с процедурами исследования.

Все члены исследовательского персонала заявляют об отсутствии конфликта интересов.