Reakcja masy ciała z disulfiramem u ludzi

WPROWADZENIE Nadwaga i otyłość spowodowana żywnością przekraczającą wymagania jest coraz powszechniejszym problemem globalnym. Jest uważana za jedno z największych wyzwań zdrowia publicznego, ponieważ prowadzi do tak zwanego „zespołu metabolicznego” i jego współtowarzyszy, takich jak cukrzyca, nadciśnienie i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby. W 2016 roku ponad 1,9 miliarda dorosłych w wieku 18 lat i starszych miało nadwagę, z czego ponad 650 milionów było otyłych. Szacuje się, że jeśli nic nie zostanie zrobione, do 2030 roku około połowa dorosłej populacji świata będzie miała otyłość.

Podjęto wiele ścieżek, aby odwrócić nadwagę i otyłość, ze słabymi wynikami. Interwencja w styl życia i leki anorektyczne skutkują minimalną utratą wagi, którą zwykle łatwo odzyskać. Ponadto leki mają zwykle zbyt wiele skutków ubocznych i musiały zostać wycofane ze schematów zarządzania, a nawet z rynku. Na przykład w Meksyku istnieją odbiegające od normy handlowe prezentacje leków, które zawierają leki anorektyczne, benzodiazepiny, hormony tarczycy i leki atropinowe w jednej kapsułce. Chirurgia bariatryczna jest bardziej skuteczna, ale jest rozwiązaniem skrajnym, zarezerwowanym dla pacjentów z otyłością olbrzymią i wiąże się z własną chorobowością i śmiertelnością pooperacyjną. Dlatego pilnie potrzebne są nowe elementy terapeutyczne, które pomogą skutecznie i trwale schudnąć; w przeciwnym razie nie ma wyjścia z tego globalnego problemu.

Jednym z najbardziej atrakcyjnych celów badań nad lekami przeciw nadwadze jest dynamika tkanki tłuszczowej. Tkanka tłuszczowa nie jest obojętna, ale bierze udział w kontroli apetytu, homeostazie glukozy, wrażliwości na insulinę i temperaturze ciała. Biała tkanka tłuszczowa (WAT) przechowuje ważne rezerwy energii. Brązowa tkanka tłuszczowa (BAT) jest ważnym miejscem termogenezy, niezbędnym do utrzymania temperatury ciała regulowanej przez mitochondrialne białko rozprzęgające 1 (UCP-1), które jest aktywowane przez ekspozycję na zimno. WAT może nabrać cech BAT dzięki „brązowieniu”, czyli pojawianiu się brązowego tłuszczu w obrębie złogów białego tłuszczu; poprawia to termogenezę, zwiększa wydatek energetyczny i potencjalnie zmniejsza otyłość. To brązowienie i jego zmiany metaboliczne osiągnięto u myszy za pomocą digoksyny, dzięki hamowaniu osi interleukiny-17 (IL-17).

Disulfiram (Antabuse®) został zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków przeciwko chronicznemu uzależnieniu od alkoholu. W badaniu na myszach disulfiram zapobiegał przyrostowi masy ciała i zapobiegał niekorzystnemu wpływowi diety powodującej otyłość na insulinę; co więcej, cofnął ustaloną otyłość wywołaną dietą i dysfunkcje metaboliczne, najwyraźniej z powodu zmniejszenia wydajności karmienia i wzrostu wydatku energetycznego; Również u myszy leczonych disulfiramem obserwowano utratę tkanki tłuszczowej, zmniejszenie stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zmniejszenie rozrostu wysp trzustkowych, najwyraźniej z powodu promowania autofagii. Biorąc pod uwagę silne działanie przeciw otyłości u gryzoni, kliniczna zmiana przypisania disulfiramu może stanowić nową strategię leczenia otyłości i jej współistniejących chorób metabolicznych. W niniejszym badaniu badacze zaproponowali projekt weryfikacji koncepcji, aby obserwować bezpieczeństwo stosowania disulfiramu u dorosłych o wskaźniku masy ciała większym niż 22, a także ostateczną odpowiedź masy ciała i wskaźników metabolicznych w surowicy.

UZASADNIENIE

Różne strategie stosowane w celu uzyskania kontroli i redukcji masy ciała osób z nadwagą i otyłością wykazały niewielką skuteczność. Uzyskanie kontroli masy ciała, a nawet znaczny jej spadek, wiąże się z pozytywnymi skutkami dla zdrowia pacjentów. Istnieją dowody in vivo dotyczące stosowania disulfiramu u otyłych myszy, u których uzyskano znaczny spadek masy ciała i poprawę aspektów metabolicznych. Disulfiram jest lekiem zatwierdzonym do stosowania w kontroli uzależnienia od alkoholu; właściwie użytkowany jest bezpieczny. Przeprowadzenie badania typu proof-of-concept z użyciem disulfiramu pozwoli na ustalenie wytycznych dotyczących badań klinicznych skoncentrowanych na jego zastosowaniu jako środka pomocniczego w redukcji i kontroli masy ciała.

OŚWIADCZENIE PROBLEMU

Biorąc pod uwagę niepowodzenie różnych strategii kontroli i zmniejszania masy ciała u pacjentów z nadwagą lub otyłością, istnieją dowody in vivo dotyczące stosowania disulfiramu jako regulatora masy ciała u myszy. Dlatego proponuje się przeprowadzenie badania na dziesięciu ochotnikach, aby odpowiedzieć na następujące pytanie:

Czy stosowanie disulfiramu przez 9 tygodni jest bezpieczne i czy znacząco wpływa na masę ciała?

HIPOTEZA

H0: Stosowanie disulfiramu przez 9 tygodni nie powoduje istotnego zmniejszenia masy ciała.

Witam: Stosowanie disulfiramu przez 9 tygodni znacząco zmniejsza masę ciała.

CELE Cel ogólny. Określenie, czy stosowanie disulfiramu przez 9 tygodni istotnie zmniejsza masę ciała.

Cele szczegółowe.

1. Opisz cechy antropometryczne i kliniczne uczestników na początku i na końcu badania.
2. Porównaj cechy antropometryczne i kliniczne uczestników na początku i na końcu badania.
3. Opisz wpływ disulfiramu na masę ciała uczestników.
4. Ustal, czy występują znaczące różnice w masie ciała uczestników.
5. Ustal, czy u ochotników występują skutki uboczne disulfiramu, określone na podstawie parametrów klinicznych lub laboratoryjnych.

MATERIAŁ I METODY

Rodzaj badania: Badanie kliniczne w celu potwierdzenia słuszności koncepcji.

Projekt badania: Nieporównawcze prospektywne podłużne badanie eksperymentalne.

Próba populacyjna Obliczenie wielkości próby: Minimalna wielkość próby licząca dziesięciu ochotników została określona przy uwzględnieniu prawdopodobieństwa alfa równego 0,05, mocy statystycznej równej 0,80 i różnicy 3% masy ciała pod koniec badania. Obliczenia wykonano na podstawie następującego wzoru: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, gdzie Zα / 2 jest wartością krytyczną rozkładu normalnego w α / 2 (np. dla 95 % poziom ufności, α wynosi 0,05, a wartość krytyczna to 1,96), Zβ to wartość krytyczna rozkładu normalnego w β (na przykład dla potęgi 80% β wynosi 0,2, a wartość krytyczna to 0,84), σ2 to wariancja populacji, a d to różnica do wykrycia.

Po włączeniu dwóch ochotników zostanie przeprowadzona wstępna analiza w celu ustalenia, czy badanie powinno być kontynuowane, w oparciu o działania niepożądane, obawy dotyczące bezpieczeństwa lub znaczną zmianę masy ciała.

Instrukcje dotyczące rekrutacji Podczas rekrutacji osoba badana otrzyma jasne instrukcje i zostanie poinstruowana, aby przestrzegać swojej zwykłej diety, nie podejmując wysiłku, aby schudnąć. Disulfiram będzie podawany w dawce 500 mg na dobę przez jeden tydzień, a następnie w dawce 250 mg na dobę przez 9 tygodni. Uczestnicy zostaną ostrzeżeni o niebezpieczeństwie spożywania alkoholu w związku z przyjmowaniem disulfiramu, ponieważ może on powodować poważne reakcje. Uczestnicy nie powinni przyjmować metronidazolu ani paraldehydu, ani żadnej żywności ani produktów zawierających alkohol (w tym płynów do płukania jamy ustnej, leków na kaszel, wina lub octu do gotowania, niektórych deserów i czekoladek, a także wszelkich innych, które identyfikuje osoba badana). Uczestnicy nie będą pić alkoholu w żadnej ilości podczas przyjmowania disulfiramu i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Jako dodatkowy środek ostrożności, ochotnik zostanie poproszony o unikanie stosowania produktów, które mogą prowadzić do wchłaniania przez skórę niewielkich ilości alkoholu lub octu, takich jak produkty po goleniu, wody kolońskie, perfumy, antyperspiranty, produkty do pielęgnacji skóry, środki antyseptyczne, ściągające, farby do włosów i inne. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby sprawdzili etykietę, aby sprawdzić, czy żywność lub lek nie zawiera alkoholu. Ponadto uczestnicy będą unikać kontaktu z produktami nie nadającymi się do spożycia, które mogą zawierać alkohol, takimi jak rozcieńczalniki do farb, rozpuszczalniki, barwniki, lakiery i inne.

Zmienne

Wiek, płeć, wzrost, początkowa waga, początkowy wskaźnik masy ciała w kg/m2 zostaną określone. Następnie codziennie ważyć się rano na czczo przez 8 godzin lub dłużej, w lekkiej bieliźnie, o tej samej porze dnia i na tej samej skali klinicznej (Tanita 585f, Tokio, Japonia), z dokładnością +/- 100 g.

Badania laboratoryjne w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badania, a także 7 dni i ostatniego dnia leczenia oraz 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Badania krwi z co najmniej 8-godzinnym postem: Cytologia krwi, Szybkość opadania krwinek czerwonych, Białko C-reaktywne, Glukoza, Kreatynina, Bilirubina całkowita, Transaminaza alaninowa (ALT), Transaminaza asparaginianowa (AST), Cholesterol, Trójglicerydy, Lipoproteina o dużej gęstości ( HDL), cholesterol lipoprotein o małej gęstości (LDL) (obliczony), ogólne badanie moczu.

ANALIZA Zmienne zostaną zapisane na arkuszu przechwytywania, a ich analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z ich charakterem. Do analizy opisowej zmiennych ilościowych zostaną podane średnie i ich odchylenie standardowe lub mediany i ich rozstęp międzykwartylowy (od Q1 do Q3), w zależności od tego, czy rozkład danych jest normalny, czy nie; z drugiej strony w przypadku zmiennych jakościowych zgłaszane będą odpowiednio wartości procentowe, proporcje lub wskaźniki. Normalność rozkładu danych zostanie przeprowadzona za pomocą testu Shapiro-Wilka.

Analiza porównawcza zmiennych ilościowych zostanie przeprowadzona za pomocą parametrycznych lub nieparametrycznych testów wnioskowania, w zależności od charakteru rozkładu zmiennych. Zmiana masy ciała zostanie określona w wartościach bezwzględnych i względnych (kg). Aby uznać, że nastąpiła znacząca zmiana, ustalono różnicę wynoszącą co najmniej 3% masy w stosunku do 9 tygodni. Ta analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu sparowanego testu t lub testu rang ze znakiem Wilcoxona. Zmian jakościowych dokonamy za pomocą testu McNemara. Wartość p <0,05 zostanie uznana za istotną. Analiza danych zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem pakietu statystycznego NCSS(r) Statistics Software (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

ASPEKTY ETYCZNE Projekt został przedłożony do zatwierdzenia Komisji ds. Badań i Etyki Badań Szpitala ISSSTE, Leon Mexico. Ten protokół badania opiera się na meksykańskim prawie ogólnym dotyczącym zdrowia i odpowiada badaniu o ryzyku większym niż minimalne (rozdział I, artykuł 17, sekcja III), jest zgodny z postanowieniami artykułów 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, w odniesieniu do badań na ludziach. W ten sam sposób jest zgodny z Deklaracją Helsińską przyjętą przez 64. Światowe Zgromadzenie Medyczne w Fortaleza, Brazylia (2013) i odnosi się do zaleceń dotyczących kierowania personelem medycznym w badaniach biomedycznych z udziałem ludzi, oprócz przestrzegania międzynarodowych kodeksów i obowiązujące dotychczas statuty właściwej praktyki w zakresie badań klinicznych. Dochodzenie to będzie prowadzone zgodnie z zasadami dobroczynności, niekrzywdzenia, sprawiedliwości i autonomii wskazanymi w raporcie Belmonta.

Personel badawczy będzie postępować zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej. Ośrodek badawczy, w którym będą rejestrowane wszystkie dane (Laboratorios Doctor Macias), będzie kontrolowany co najmniej raz w miesiącu przez personel szpitala „Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado” (ISSSTE) przydzielony do badań i obszary etyki.

Prywatność pacjentów oraz poufność danych umożliwiających ich identyfikację będą chronione. Pacjenci muszą dobrowolnie wyrazić zgodę na udział i podpisać zgodę.

Wszystkie zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane, dzieląc je na 3 grupy: niezwiązane z procedurami badawczymi, prawdopodobnie związane z procedurami badawczymi i bezpośrednio związane z procedurami badawczymi.

Wszyscy członkowie zespołu badawczego oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.