Kroppsvektrespons med disulfiram hos mennesker

BAKGRUNN Overvekt og fedme på grunn av mat som overstiger kravene er et stadig vanligere globalt problem. Det regnes som en av de store folkehelseutfordringene fordi det fører til det såkalte "metabolske syndromet" og dets medarbeidere som diabetes mellitus, hypertensjon og ikke-alkoholisk steatohepatitt. I 2016 var mer enn 1,9 milliarder voksne over 18 år overvektige, hvorav mer enn 650 millioner var overvektige. Det anslås at hvis ingenting gjøres, vil rundt halvparten av verdens voksne befolkning innen 2030 ha fedme.

Flere veier har blitt tatt for å reversere overvekt og fedme, med dårlige resultater. Livsstilsintervensjon og anorektiske medisiner resulterer i minimalt vekttap, som har en tendens til å bli lett gjenvunnet. I tillegg har legemidler en tendens til å ha for mange bivirkninger og har måttet trekkes fra forvaltningsordninger og til og med fra markedet. I Mexico, for eksempel, er det avvikende kommersielle presentasjoner av legemidler som inkluderer anorektika, benzodiazepiner, skjoldbruskhormoner og atropiniske legemidler i en enkelt kapsel. Fedmekirurgi er mer effektivt, men det er en ekstrem løsning som er forbeholdt pasienter med sykelig overvekt og den er assosiert med sin egen postoperative morbiditet og dødelighet. Derfor haster det med nye terapeutiske elementer som bidrar til å gå ned i vekt effektivt og permanent; ellers er det ingen vei ut av dette globale problemet.

Et av de mest attraktive studiemålene for å utvikle medisiner mot overvekt er dynamikken til kroppsfett. Fettvev er ikke inert, men deltar i kontrollen av appetitt, glukosehomeostase, insulinfølsomhet og kroppstemperatur. Hvitt fettvev (WAT) lagrer viktige energireserver. Brunt fettvev (BAT) er et viktig sted for termo-genese, essensielt for å opprettholde kroppstemperaturen regulert av mitokondrielt frakoblingsprotein 1 (UCP-1), som aktiveres ved eksponering for kulde. WAT-en kan tilegne seg BAT-egenskapene takket være en "bruning", som er utseendet til brunt fett i avleiringer av hvitt fett; dette forbedrer termogenese, øker energiforbruket og reduserer potensielt fedme. Denne brunfargingen og dens metabolske endringer har blitt oppnådd hos mus ved bruk av digoksin, takket være hemmingen av Interleukin-17 (IL-17) aksen.

Disulfiram (Antabuse®) er godkjent av Food and Drug Administration mot kronisk alkoholavhengighet. I en musestudie forhindret disulfiram kroppsvektøkning og forhindret den negative virkningen av en fedme diett på insulin; videre tilbakeførte den etablert diett-indusert fedme og metabolske dysfunksjoner, tilsynelatende på grunn av en reduksjon i fôringseffektivitet og en økning i energiforbruk; Også hos mus behandlet med disulfiram har tap av fettvev, reduksjon av steatohepatitt og reduksjon av hyperplasi av bukspyttkjerteløyene blitt observert, tilsynelatende på grunn av fremme av autofagi. Gitt de potente anti-obesogene effektene hos gnagere, kan klinisk omfordeling av disulfiram representere en ny strategi for å behandle fedme og dets metabolske komorbiditeter. I denne studien foreslo etterforskerne et proof-of-concept-design for å observere sikkerheten ved bruk av disulfiram hos voksne med en kroppsmasseindeks større enn 22, samt den eventuelle responsen til kroppsvekt og serummetabolske indikatorer.

BERETTIGELSE

De ulike strategiene som brukes for å oppnå kontroll og reduksjon i kroppsvekt hos overvektige og overvektige personer har vist liten effektivitet. Å oppnå kontroll i kroppsvekt og til og med en betydelig reduksjon i den, er assosiert med positive resultater for pasientens helse. Det er in vivo bevis angående bruk av disulfiram hos overvektige mus hvor det ble oppnådd en betydelig vektreduksjon og en forbedring i metabolske aspekter. Disulfiram er et stoff godkjent for bruk i kontroll av alkoholavhengighet; brukt riktig er det trygt. Gjennomføring av en proof-of-concept-studie med disulfiram vil tillate etablering av retningslinjer for kliniske studier med fokus på bruken som et tillegg i reduksjon og kontroll av kroppsvekt.

PROBLEMSTILLING

Gitt svikt i ulike strategier for å kontrollere og redusere kroppsvekt hos overvektige eller overvektige pasienter, er det in vivo bevis angående bruk av disulfiram som en regulator av kroppsvekt hos mus. Derfor foreslås det å gjennomføre en studie på ti frivillige frivillige for å svare på følgende spørsmål:

Er bruk av disulfiram i 9 uker trygt og påvirker det kroppsvekten betydelig?

HYPOTESE

H0: Bruk av disulfiram i 9 uker reduserer ikke kroppsvekten signifikant.

Hei: Bruk av disulfiram i 9 uker reduserer kroppsvekten betydelig.

MÅL Generell målsetting. For å avgjøre om bruk av disulfiram i 9 uker reduserer kroppsvekten betydelig.

Spesielle mål.

1. Beskriv de antropometriske og kliniske egenskapene til deltakerne ved begynnelsen og slutten av studien.
2. Sammenlign de antropometriske og kliniske egenskapene til deltakerne ved begynnelsen og slutten av studien.
3. Beskriv effekten av disulfiram på kroppsvekten til deltakerne.
4. Finn ut om det er en betydelig variasjon i kroppsvekten til deltakerne.
5. Bestem om det er bivirkninger av disulfiram hos frivillige, bestemt av kliniske eller laboratorieparametre.

MATERIALER OG METODER

Type studie: Klinisk utprøving for proof of concept.

Studiedesign: Ikke-komparativ prospektiv longitudinell eksperimentell studie.

Befolkningsutvalg Beregning av prøvestørrelse: En minste prøvestørrelse på ti frivillige ble bestemt ved å vurdere en alfa-sannsynlighet på 0,05, en statistisk potens på 0,80 og en forskjell på 3 % av kroppsvekten ved slutten av studien. Beregningen ble gjort basert på følgende formel: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, hvor Zα / 2 er den kritiske verdien av normalfordelingen i α / 2 (for eksempel for en 95 % konfidensnivå, α er 0,05 og den kritiske verdien er 1,96), Zβ er den kritiske verdien av normalfordelingen i β (for eksempel, for en 80 % potens, er β 0,2 og den kritiske verdien er 0,84), σ2 er populasjonsvarians og d er forskjellen å oppdage.

Etter inkludering av to frivillige, vil en foreløpig analyse bli gjort for å avgjøre om studien bør fortsette, basert på bivirkninger, sikkerhetsproblemer eller betydelig endring i kroppsvekt.

Rekrutteringsinstrukser Ved rekruttering vil forskningsobjektet få klare instruksjoner og instruert om å følge sitt vanlige kosthold, uten å anstrenge seg for å gå ned i vekt. Disulfiram vil bli administrert i en dose på 500 mg per dag i en uke, for å fortsette med 250 mg per dag i 9 uker. Deltakerne vil bli advart om faren ved alkohol i forhold til inntak av disulfiram, da det kan gi alvorlige reaksjoner. Deltakere bør ikke ta metronidazol eller paraldehyd, eller noen matvarer eller produkter som inneholder alkohol (inkludert munnskyllevann, hostemedisiner, vin eller eddik til matlaging, visse desserter og sjokolader, samt noe som forsøkspersonen identifiserer). Deltakerne vil ikke drikke alkohol i noen mengde mens de tar disulfiram og i 14 dager etter å ha tatt den siste dosen.

Som en ekstra forholdsregel vil den frivillige bli bedt om å unngå bruk av produkter som kan føre til hudabsorbering av små mengder alkohol eller eddik, som etterbarberingsprodukter, parfymer, antiperspiranter, hudprodukter, antiseptika, astringerende midler, hårfarger og andre. Deltakerne vil bli bedt om å sjekke etiketten for å se om mat eller medisin inneholder alkohol. Deltakerne vil også unngå kontakt med ikke-forbruksprodukter som kan inneholde alkohol, slik som tynnere, løsemidler, fargestoffer, lakk og andre.

Variabler

Alder, kjønn, høyde, startvekt, innledende kroppsmasseindeks i kg/m2 vil bli bestemt. Deretter daglig vekt om morgenen faste i 8 timer eller mer, med lett undertøy, til samme tid på dagen og på samme kliniske skala (Tanita 585f, Tokyo, Japan), som har en presisjon på +/- 100 g.

Laboratorietester innen 72 timer før studiestart, samt 7 dager og siste behandlingsdag og fire uker etter avsluttet behandling. Blodprøver med minimum faste på 8 timer: Hematisk cytologi, erytrocyttsedimenteringshastighet, C-reaktivt protein, Glukose, Kreatinin, Total bilirubin, Alanin transaminase (ALT), aspartat transaminase (AST), Kolesterol, triglyserider, High-density lipoprotein ( HDL) kolesterol, Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol (kalkulert), generell urinprøve.

ANALYSE Variablene vil bli registrert på et registreringsark og deres analyse vil bli utført i henhold til deres natur. For den beskrivende analysen av de kvantitative variablene vil gjennomsnitt og deres standardavvik eller medianer og deres interkvartilområde (Q1 til Q3) bli rapportert, avhengig av om dataene er normale eller ikke i distribusjonen; på den annen side, for de kvalitative variablene, vil prosenter, proporsjoner eller rater bli rapportert, etter behov. Normaliteten i distribusjonen av dataene vil bli utført ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen.

Den komparative analysen av de kvantitative variablene vil bli utført ved bruk av parametriske eller ikke-parametriske inferensielle tester, avhengig av arten av fordelingen av variablene. Endringen i kroppsvekt vil bli bestemt i absolutte og relative verdier (Kg). For å vurdere at det er en betydelig endring, etableres en forskjell på minst 3 % i vekt i forhold til 9 uker. Denne analysen vil bli utført ved å bruke den sammenkoblede t-testen eller Wilcoxon signed rank test. Endringer i kvalitative variabler vil bli gjort ved hjelp av McNemar-testen. En verdi på p <0,05 vil anses som signifikant. Dataanalysen vil bli utført ved hjelp av den statistiske pakken NCSS(r) statistical Software (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

ETISKE ASPEKTER Prosjektet ble sendt inn for godkjenning til forsknings- og forskningsetisk komité ved ISSSTE sykehus, Leon Mexico. Denne forskningsprotokollen er basert på den meksikanske generelle helseloven, og tilsvarer en studie med større enn minimal risiko (kapittel I, artikkel 17, seksjon III), samsvarer med bestemmelsene i artikkel 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, i forhold til studier på mennesker. På samme måte følger den Helsingfors-erklæringen vedtatt av den 64. verdensmedisinske forsamling, Fortaleza, Brasil (2013), og viser til anbefalingene om å veilede helsepersonell i biomedisinsk forskning med mennesker, i tillegg til å følge de internasjonale kodene og vedtekter som er aktive til dags dato for god praksis innen klinisk forskning. Denne etterforskningen vil bli veiledet under prinsippene om godhet, ikke-skadelighet, rettferdighet og autonomi angitt i Belmont-rapporten.

Studiepersonell vil følge anbefalinger om god klinisk praksis. Forskningssenteret der alle data vil bli registrert (Laboratorios Doctor Macias), vil bli revidert minst en gang i måneden av personell ved sykehuset "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) som er tildelt forsknings- og etiske områder.

Personvernet til pasientene og konfidensialiteten til dataene som gjør det mulig å identifisere dem, vil bli beskyttet. Pasienter må frivillig akseptere sin deltakelse og signere et samtykkebrev.

Alle uønskede hendelser og alvorlige bivirkninger vil bli rapportert ved å klassifisere dem i 3 grupper: ikke relatert til studieprosedyrer, sannsynligvis relatert til studieprosedyrer og direkte relatert til studieprosedyrer.

Alle medlemmer av studiepersonalet erklærer at de ikke har noen interessekonflikter.