Kehon painon vaste disulfiraamilla ihmisillä

TAUSTA Ylipaino ja liikalihavuus tarpeet ylittävästä ruoasta ovat yhä yleisempi globaali ongelma. Sitä pidetään yhtenä suurimmista kansanterveyshaasteista, koska se johtaa niin kutsuttuun "metaboliseen oireyhtymään" ja siihen liittyviin sairauksiin, kuten diabetes mellitukseen, verenpaineeseen ja alkoholittomaan steatohepatiittiin. Vuonna 2016 yli 1,9 miljardia yli 18-vuotiasta aikuista oli ylipainoisia, joista yli 650 miljoonaa oli lihavia. On arvioitu, että jos mitään ei tehdä, vuoteen 2030 mennessä noin puolet maailman aikuisväestöstä on lihavia.

Ylipainon ja liikalihavuuden korjaamiseksi on käytetty useita polkuja huonoin tuloksin. Elintapainterventio ja ruokahaluttomuuslääkkeet johtavat minimaaliseen painonpudotukseen, joka palautuu helposti takaisin. Lisäksi lääkkeillä on yleensä liian paljon sivuvaikutuksia, ja ne on jouduttu vetämään pois hoitojärjestelmistä ja jopa markkinoilta. Esimerkiksi Meksikossa on poikkeavia kaupallisia esityksiä lääkkeistä, jotka sisältävät ruokahaluttomuutta, bentsodiatsepiineja, kilpirauhashormoneja ja atropiinilääkkeitä yhdessä kapselissa. Bariatrinen kirurgia on tehokkaampi, mutta se on äärimmäinen ratkaisu, joka on varattu sairaalloiselle lihavuudelle ja joka liittyy omaan leikkauksen jälkeiseen sairastuvuuteensa ja kuolleisuuteensa. Siksi on kiireellisesti hankittava uusia terapeuttisia elementtejä, jotka auttavat laihtumaan tehokkaasti ja pysyvästi; muuten tästä globaalista ongelmasta ei ole ulospääsyä.

Yksi houkuttelevimmista tutkimuskohteista ylipainolääkkeiden kehittämisessä on kehon rasvan dynamiikka. Rasvakudos ei ole inertti, mutta se osallistuu ruokahalun, glukoosin homeostaasin, insuliiniherkkyyden ja kehon lämpötilan säätelyyn. Valkoinen rasvakudos (WAT) varastoi tärkeitä energiavarastoja. Ruskea rasvakudos (BAT) on tärkeä termogeneesin paikka, joka on välttämätön kehon lämpötilan ylläpitämiseksi, jota säätelee mitokondrioiden irrotusproteiini 1 (UCP-1), joka aktivoituu kylmälle altistuessa. WAT voi saada BAT:n ominaisuudet "ruskeamisen" ansiosta, joka tarkoittaa ruskean rasvan ilmaantumista valkoisen rasvan kerrostumiin. tämä parantaa lämpögeneesiä, lisää energiankulutusta ja mahdollisesti vähentää liikalihavuutta. Tämä ruskistuminen ja sen metaboliset muutokset on saavutettu hiirillä käyttämällä digoksiinia interleukiini-17 (IL-17) -akselin eston ansiosta.

Disulfiraami (Antabuse®) on elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymä kroonista alkoholiriippuvuutta vastaan. Hiirillä tehdyssä tutkimuksessa disulfiraami esti painonnousua ja esti liikalihavuutta aiheuttavan ruokavalion haitallisen vaikutuksen insuliiniin; lisäksi se palautti ruokavalion aiheuttaman liikalihavuuden ja aineenvaihduntahäiriöt, jotka ilmeisesti johtuivat ruokintatehokkuuden heikkenemisestä ja energiankulutuksen lisääntymisestä; Myös disulfiraamilla hoidetuilla hiirillä on havaittu rasvakudoksen menetystä, steatohepatiitin vähenemistä ja haiman saarekkeiden hyperplasian vähenemistä, mikä johtuu ilmeisesti autofagian edistämisestä. Kun otetaan huomioon voimakkaat liikalihavuutta ehkäisevät vaikutukset jyrsijöillä, disulfiraamin kliininen vaihtaminen voisi edustaa uutta strategiaa liikalihavuuden ja sen metabolisten liitännäissairauksien hoidossa. Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottivat proof-of-concept -suunnitelmaa disulfiraamin käytön turvallisuuden tarkkailemiseksi aikuisilla, joiden painoindeksi on yli 22, sekä mahdollisia kehon painon ja seerumin aineenvaihdunnan indikaattoreiden vasteita.

PERUSTELUT

Erilaiset strategiat, joita käytetään ylipainoisten ja liikalihavien henkilöiden ruumiinpainon hallintaan ja vähentämiseen, ovat osoittaneet vain vähän tehoa. Ruumiinpainon hallinnan saavuttaminen ja jopa sen merkittävä pudotus liittyy positiivisiin tuloksiin potilaiden terveydelle. On olemassa in vivo -todisteita disulfiraamin käytöstä lihavilla hiirillä, joilla saavutettiin merkittävä painon lasku ja metabolisten näkökohtien paraneminen. Disulfiraami on lääke, joka on hyväksytty käytettäväksi alkoholiriippuvuuden hallinnassa; oikein käytettynä se on turvallista. Todistustutkimuksen suorittaminen disulfiraamilla mahdollistaa ohjeiden laatimisen kliinisille tutkimuksille, jotka keskittyvät sen käyttöön lisäaineena painon alentamisessa ja hallinnassa.

ONGELMAILMOITUS

Ottaen huomioon eri strategioiden epäonnistuminen ylipainoisten tai liikalihavien potilaiden ruumiinpainon hallitsemiseksi ja vähentämiseksi, on olemassa in vivo -todisteita disulfiraamin käytöstä ruumiinpainon säätelijänä hiirillä. Sen vuoksi ehdotetaan, että suoritettaisiin tutkimus kymmenellä vapaaehtoisella ihmisellä vastaamaan seuraavaan kysymykseen:

Onko disulfiraamin käyttö 9 viikon ajan turvallista ja vaikuttaako se merkittävästi kehon painoon?

HYPOTEESI

H0: Disulfiraamin käyttö 9 viikon ajan ei laske merkittävästi ruumiinpainoa.

Hei: Disulfiraamin käyttö 9 viikon ajan vähentää merkittävästi ruumiinpainoa.

TAVOITTEET Yleinen tavoite. Sen määrittämiseksi, vähentääkö disulfiraamin käyttö 9 viikon ajan merkittävästi ruumiinpainoa.

Erityiset tavoitteet.

1. Kuvaa osallistujien antropometriset ja kliiniset ominaisuudet tutkimuksen alussa ja lopussa.
2. Vertaa osallistujien antropometrisiä ja kliinisiä ominaisuuksia tutkimuksen alussa ja lopussa.
3. Kuvaile disulfiraamin vaikutusta osallistujien painoon.
4. Selvitä, onko osallistujien ruumiinpainossa merkittävää vaihtelua.
5. Selvitä, onko disulfiraamilla sivuvaikutuksia vapaaehtoisilla kliinisillä tai laboratorioparametreilla määritettynä.

MATERIAALI JA METODIT

Tutkimustyyppi: Kliininen tutkimus konseptin todistamiseksi.

Tutkimuksen suunnittelu: Ei-vertaileva prospektiivinen pitkittäinen kokeellinen tutkimus.

Populaationäyte Otoskoon laskenta: Kymmenen vapaaehtoisen vähimmäisotoskoko määritettiin ottamalla huomioon alfa-todennäköisyys 0,05, tilastollinen teho 0,80 ja ero 3 % ruumiinpainosta tutkimuksen lopussa. Laskelma tehtiin seuraavan kaavan perusteella: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, missä Zα / 2 on normaalijakauman kriittinen arvo α / 2:ssa (esim. % luottamustaso, α on 0,05 ja kriittinen arvo on 1,96), Zβ on normaalijakauman kriittinen arvo β:ssa (esimerkiksi 80 % teholla β on 0,2 ja kriittinen arvo on 0,84), σ2 on populaatiovarianssi ja d on havaittava ero.

Kun kaksi vapaaehtoista on otettu mukaan, tehdään alustava analyysi sen määrittämiseksi, pitäisikö tutkimusta jatkaa sivuvaikutusten, turvallisuusnäkökohtien tai ruumiinpainon merkittävän muutoksen perusteella.

Rekrytointiohjeet Rekrytoinnissa tutkittavalle annetaan selkeät ohjeet ja opastetaan noudattamaan tavanomaista ruokavaliotaan ilman painonpudotusta. Disulfiraamia annetaan 500 mg:n vuorokausiannos viikon ajan, ja sitä jatketaan 250 mg:lla vuorokaudessa 9 viikon ajan. Osallistujia varoitetaan alkoholin vaarasta disulfiraamin nauttimisen yhteydessä, koska se voi aiheuttaa vakavia reaktioita. Osallistujat eivät saa ottaa metronidatsolia tai paraldehydiä tai mitään alkoholia sisältäviä ruokia tai tuotteita (mukaan lukien suuvedet, yskänlääkkeet, viini tai etikka ruoanlaittoon, tietyt jälkiruoat ja suklaat sekä muut, joita tutkittava tunnistaa). Osallistujat eivät juo alkoholia lainkaan disulfiraamihoidon aikana ja 14 päivään viimeisen annoksen ottamisen jälkeen.

Ylimääräisenä varotoimenpiteenä vapaaehtoista pyydetään välttämään sellaisten tuotteiden käyttöä, jotka voivat johtaa pienten alkoholimäärien tai etikan imeytymiseen ihoon, kuten parranajon jälkeiset tuotteet, Kölninvedet, hajuvedet, antiperspirantit, ihotuotteet, antiseptiset aineet, supistavat aineet, hiusvärit ja muut. Osallistujia kehotetaan tarkistamaan etiketistä, sisältääkö jokin ruoka tai lääke alkoholia. Osallistujat välttävät myös kosketusta ei-kulutuskelpoisiin tuotteisiin, jotka voivat sisältää alkoholia, kuten maalin ohentimia, liuottimia, väriaineita, lakkoja ja muita.

Muuttujat

Ikä, sukupuoli, pituus, alkupaino, alkuperäinen painoindeksi määritetään kg/m2. Myöhemmin päivittäinen paino aamupaastona vähintään 8 tuntia, kevyillä alusvaatteilla, samaan aikaan päivästä ja samalla kliinisellä mittakaavalla (Tanita 585f, Tokio, Japani), joiden tarkkuus on +/- 100 g.

Laboratoriokokeet 72 tunnin sisällä ennen tutkimuksen alkamista sekä 7 päivää ja viimeinen hoitopäivä sekä neljä viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Verikokeet vähintään 8 tunnin paastolla: Hemaattinen sytologia, erytrosyyttien sedimentaationopeus, C-reaktiivinen proteiini, glukoosi, kreatiniini, kokonaisbilirubiinit, alaniinitransaminaasi (ALT), aspartaattitransaminaasi (AST), kolesteroli, triglyseridit, korkeatiheyksiset lipoproteiinit ( HDL-kolesteroli, LDL-kolesteroli (laskettu), yleinen virtsakoe.

ANALYYSI Muuttujat kirjataan keräysarkille ja niiden analyysi suoritetaan niiden luonteen mukaan. Kvantitatiivisten muuttujien kuvailevaa analyysiä varten raportoidaan keskiarvot ja niiden keskihajonnat tai mediaanit ja niiden kvartiilien välinen alue (Q1-Q3) riippuen siitä, ovatko tiedot normaalia vai eivät jakaumassaan; toisaalta kvalitatiivisten muuttujien osalta raportoidaan tarvittaessa prosenttiosuudet, suhteet tai osuudet. Datan jakauman normaalisuus selvitetään Shapiro-Wilk-testillä.

Kvantitatiivisten muuttujien vertaileva analyysi suoritetaan parametrisillä tai ei-parametrisilla päättelytesteillä riippuen muuttujien jakauman luonteesta. Ruumiinpainon muutos määritetään absoluuttisina ja suhteellisina arvoina (kg). Merkittävän muutoksen huomioon ottamiseksi määritetään vähintään 3 prosentin painoero 9 viikkoon verrattuna. Tämä analyysi suoritetaan käyttämällä paritettua t-testiä tai Wilcoxonin signed rank -testiä. Muutokset laadullisiin muuttujiin tehdään McNemar-testillä. Arvoa p <0,05 pidetään merkitsevänä. Tietojen analysointi toteutetaan tilastopaketilla NCSS(r) Statistical Software (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

EETTISET NÄKÖKOHDAT Hanke toimitettiin hyväksyttäväksi Leon Mexicossa sijaitsevan ISSSTE-sairaalan tutkimus- ja tutkimusetiikkakomitealle. Tämä tutkimusprotokolla perustuu Meksikon yleiseen terveyslakiin ja vastaa tutkimusta, jonka riski on suurempi kuin minimaalinen (I luku, 17 artikla, III jakso), ja se on artiklojen 13, 14, 16, 19, 20, 21 säännösten mukainen. ,22, suhteessa ihmisillä tehtyihin tutkimuksiin. Samalla tavalla se noudattaa 64. World Medical Assembly -kokouksen (2013) hyväksymää Helsingin julistusta Fortalezassa Brasiliassa (2013) ja viittaa suosituksiin ohjata terveydenhuoltohenkilöstöä biolääketieteellisessä tutkimuksessa ihmisillä, kansainvälisten ohjeiden ja ohjeiden noudattamisen lisäksi. toistaiseksi voimassa olevat säädökset kliinisen tutkimuksen asianmukaisen käytännön harjoittamiseksi. Tätä tutkimusta ohjataan Belmontin raportissa esitettyjen hyväntekeväisyys-, ei-haitan-, oikeudenmukaisuuden ja autonomian periaatteiden mukaisesti.

Tutkimushenkilöstö noudattaa hyvän kliinisen käytännön suosituksia. Tutkimuskeskus, jossa kaikki tiedot tallennetaan (Laboratorios Doctor Macias), auditoidaan vähintään kerran kuukaudessa "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) -sairaalan henkilöstön toimesta, joka on määrätty tutkimukseen ja eettiset alueet.

Potilaiden yksityisyys ja heidän tunnistamisensa mahdollistavien tietojen luottamuksellisuus suojellaan. Potilaiden tulee vapaaehtoisesti hyväksyä osallistumisensa ja allekirjoittaa suostumuskirje.

Kaikki haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat raportoidaan ja ne luokitellaan kolmeen ryhmään: eivät liity tutkimusmenetelmiin, liittyvät todennäköisesti tutkimusmenetelmiin ja liittyvät suoraan tutkimusmenetelmiin.

Kaikki tutkimushenkilöstön jäsenet vakuuttavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.