Risposta del peso corporeo con disulfiram negli esseri umani

CONTESTO Il sovrappeso e l'obesità dovuti ad alimenti che superano i fabbisogni sono un problema globale sempre più comune. È considerata una delle grandi sfide di salute pubblica perché porta alla cosiddetta "sindrome metabolica" e ai suoi associati come il diabete mellito, l'ipertensione e la steatoepatite non alcolica. Nel 2016, oltre 1,9 miliardi di adulti di età pari o superiore a 18 anni erano in sovrappeso, di cui oltre 650 milioni erano obesi. Si stima che se non si interviene, entro il 2030 circa la metà della popolazione adulta mondiale avrà l'obesità.

Sono state intraprese molteplici strade per invertire il sovrappeso e l'obesità, con scarsi risultati. L'intervento sullo stile di vita e i farmaci anoressizzanti si traducono in una perdita di peso minima, che tende a essere facilmente recuperata. Inoltre, i farmaci tendono ad avere troppi effetti collaterali e hanno dovuto essere ritirati dagli schemi di gestione e persino dal mercato. In Messico, ad esempio, ci sono presentazioni commerciali aberranti di farmaci che includono anoressizzanti, benzodiazepine, ormoni tiroidei e farmaci atropinici in un'unica capsula. La chirurgia bariatrica è più efficace, ma è una soluzione estrema riservata ai pazienti con obesità patologica ed è associata alla propria morbilità e mortalità postoperatoria. Pertanto, è urgente disporre di nuovi elementi terapeutici che aiutino a perdere peso in modo efficace e permanente; altrimenti, non c'è via d'uscita da questo problema globale.

Uno degli obiettivi di studio più interessanti per lo sviluppo di farmaci anti-sovrappeso è la dinamica del grasso corporeo. Il tessuto adiposo non è inerte, ma partecipa al controllo dell'appetito, dell'omeostasi del glucosio, della sensibilità all'insulina e della temperatura corporea. Il tessuto adiposo bianco (WAT) immagazzina importanti riserve di energia. Il tessuto adiposo bruno (BAT) è un importante sito di termogenesi, essenziale per mantenere la temperatura corporea regolata dalla proteina di disaccoppiamento mitocondriale 1 (UCP-1), che viene attivata dall'esposizione al freddo. Il WAT può acquisire le caratteristiche del BAT grazie ad un "imbrunimento", che è la comparsa di grasso bruno all'interno di depositi di grasso bianco; questo migliora la termogenesi, aumenta il dispendio energetico e potenzialmente riduce l'obesità. Questo imbrunimento ei suoi cambiamenti metabolici sono stati ottenuti nei topi con l'uso di digossina, grazie all'inibizione dell'asse dell'interleuchina-17 (IL-17).

Disulfiram (Antabuse®) è approvato dalla Food and Drug Administration contro la dipendenza cronica da alcol. In uno studio sui topi, il disulfiram ha prevenuto l'aumento di peso corporeo e ha prevenuto l'impatto negativo di una dieta obesogenica sull'insulina; inoltre, ha ripristinato l'obesità indotta dalla dieta e le disfunzioni metaboliche, apparentemente dovute a una riduzione dell'efficienza alimentare e un aumento del dispendio energetico; Anche nei topi trattati con disulfiram sono state osservate perdita di tessuto adiposo, riduzione della steatoepatite e riduzione dell'iperplasia delle isole pancreatiche, apparentemente dovute alla promozione dell'autofagia. Dati i potenti effetti anti-obesogenici nei roditori, la riassegnazione clinica del disulfiram potrebbe rappresentare una nuova strategia per il trattamento dell'obesità e delle sue comorbilità metaboliche. Nel presente studio, i ricercatori hanno proposto un progetto di prova per osservare la sicurezza dell'uso del disulfiram negli adulti con un indice di massa corporea superiore a 22, nonché l'eventuale risposta del peso corporeo e degli indicatori metabolici sierici.

GIUSTIFICAZIONE

Le varie strategie utilizzate per ottenere il controllo e la riduzione del peso corporeo dei soggetti in sovrappeso e obesi hanno mostrato scarsa efficacia. Raggiungere il controllo del peso corporeo e anche una sua significativa diminuzione è associato a risultati positivi per la salute dei pazienti. Esistono evidenze in vivo relative all'uso del disulfiram nei topi obesi in cui è stata ottenuta una significativa riduzione del peso e un miglioramento degli aspetti metabolici. Il disulfiram è un farmaco approvato per l'uso nel controllo della dipendenza da alcol; usato correttamente è sicuro. La realizzazione di uno studio proof-of-concept con il disulfiram consentirà di stabilire linee guida sugli studi clinici incentrati sul suo utilizzo come coadiuvante nella riduzione e nel controllo del peso corporeo.

DICHIARAZIONE PROBLEMA

Dato il fallimento di varie strategie per controllare e ridurre il peso corporeo nei pazienti in sovrappeso o obesi, vi sono prove in vivo riguardanti l'uso del disulfiram come regolatore del peso corporeo nei topi. Pertanto, si propone di effettuare uno studio su dieci volontari umani per rispondere alla seguente domanda:

L'uso di disulfiram per 9 settimane è sicuro e influisce in modo significativo sul peso corporeo?

IPOTESI

H0: L'uso di disulfiram per 9 settimane non riduce significativamente il peso corporeo.

Ciao: l'uso di disulfiram per 9 settimane riduce significativamente il peso corporeo.

OBIETTIVI Obiettivo generale. Determinare se l'uso di disulfiram per 9 settimane riduce significativamente il peso corporeo.

Obiettivi particolari.

1. Descrivere le caratteristiche antropometriche e cliniche dei partecipanti all'inizio e alla fine dello studio.
2. Confronta le caratteristiche antropometriche e cliniche dei partecipanti all'inizio e alla fine dello studio.
3. Descrivere l'effetto del disulfiram sul peso corporeo dei partecipanti.
4. Determina se c'è una variazione significativa nel peso corporeo dei partecipanti.
5. Determinare se ci sono effetti collaterali del disulfiram nei volontari, determinati da parametri clinici o di laboratorio.

MATERIALE E METODI

Tipo di studio: sperimentazione clinica per la prova del concetto.

Disegno dello studio: studio sperimentale longitudinale prospettico non comparativo.

Campione di popolazione Calcolo della dimensione del campione: è stata determinata una dimensione minima del campione di dieci volontari considerando una probabilità alfa di 0,05, una potenza statistica di 0,80 e una differenza del 3% del peso corporeo alla fine dello studio. Il calcolo è stato effettuato sulla base della seguente formula: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, dove Zα / 2 è il valore critico della distribuzione normale in α / 2 (ad esempio, per un 95 % livello di confidenza, α è 0,05 e il valore critico è 1,96), Zβ è il valore critico della distribuzione normale in β (ad esempio, per una potenza dell'80%, β è 0,2 e il valore critico è 0,84), σ2 è il varianza della popolazione e d è la differenza da rilevare.

Dopo l'inclusione di due volontari, verrà effettuata un'analisi preliminare per determinare se lo studio deve continuare, sulla base di effetti collaterali, problemi di sicurezza o cambiamenti significativi nel peso corporeo.

Istruzioni per l'assunzione Al momento dell'assunzione, il soggetto della ricerca riceverà istruzioni chiare e istruito a seguire la sua dieta abituale, senza fare sforzi per perdere peso. Disulfiram verrà somministrato alla dose di 500 mg al giorno per una settimana, per continuare a 250 mg al giorno per 9 settimane. I partecipanti saranno avvertiti del pericolo dell'alcol in relazione all'assunzione di disulfiram, in quanto può causare gravi reazioni. I partecipanti non devono assumere metronidazolo o paraldeide, o qualsiasi alimento o prodotto che contenga alcol (inclusi collutori, medicinali per la tosse, vino o aceto per cucinare, alcuni dolci e cioccolatini, nonché quelli identificati dal soggetto). I partecipanti non berranno alcol in alcuna quantità durante l'assunzione di disulfiram e per 14 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Come ulteriore precauzione, al volontario verrà chiesto di evitare l'uso di prodotti che potrebbero portare all'assorbimento cutaneo di piccole quantità di alcol o aceto, come prodotti dopobarba, colonie, profumi, antitraspiranti, prodotti per la pelle, antisettici, astringenti, tinture per capelli e altro. I partecipanti saranno istruiti a controllare l'etichetta per vedere se qualche alimento o medicinale contiene alcol. Inoltre, i partecipanti eviteranno il contatto con prodotti non consumabili che possono contenere alcol, come diluenti per vernici, solventi, coloranti, lacche e altri.

Variabili

Verranno determinati età, sesso, altezza, peso iniziale, indice di massa corporea iniziale in Kg/m2. Successivamente, peso giornaliero al mattino a digiuno da 8 ore o più, con biancheria intima leggera, alla stessa ora del giorno e sulla stessa scala clinica (Tanita 585f, Tokyo, Giappone), che hanno una precisione di +/- 100 g.

Test di laboratorio entro 72 ore prima dell'inizio dello studio, nonché 7 giorni e l'ultimo giorno di trattamento e quattro settimane dopo la fine del trattamento. Esami del sangue a digiuno minimo di 8 h: Citologia ematica, Velocità di eritrosedimentazione, Proteina C-reattiva, Glucosio, Creatinina, Bilirubine totali, Alanina transaminasi (ALT), Aspartato transaminasi (AST), Colesterolo, Trigliceridi, Lipoproteine ​​ad alta densità ( colesterolo HDL), colesterolo LDL (calcolato), test generale delle urine.

ANALISI Le variabili saranno registrate su un foglio di cattura e la loro analisi sarà effettuata in base alla loro natura. Per l'analisi descrittiva delle variabili quantitative, saranno riportate le medie e la loro deviazione standard o le mediane e il loro range interquartile (da Q1 a Q3), a seconda che il dato sia normale o meno nella sua distribuzione; per le variabili qualitative, invece, saranno riportate, a seconda dei casi, percentuali, proporzioni o tassi. La normalità nella distribuzione dei dati sarà effettuata utilizzando il test di Shapiro-Wilk.

L'analisi comparativa delle variabili quantitative sarà effettuata mediante test inferenziali parametrici o non parametrici, a seconda della natura della distribuzione delle variabili. La variazione del peso corporeo sarà determinata in valori assoluti e relativi (Kg). Per considerare che c'è un cambiamento significativo, si stabilisce una differenza di almeno il 3% in peso rispetto a 9 settimane. Questa analisi verrà eseguita utilizzando il paired t-test o il Wilcoxon Signed rank test. I cambiamenti nelle variabili qualitative saranno effettuati utilizzando il test di McNemar. Un valore di p<0.05 sarà considerato significativo. L'analisi dei dati sarà effettuata utilizzando il pacchetto statistico NCSS(r) software statistico (2018). (12.0.2. NCSS®, LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

ASPETTI ETICI Il progetto è stato sottoposto all'approvazione del Comitato Etico della Ricerca e della Ricerca dell'ospedale ISSSTE, Leon Mexico. Questo protocollo di ricerca si basa sulla legge sanitaria generale messicana e corrisponde a uno studio con rischio maggiore che minimo (capitolo I, articolo 17, sezione III), è conforme alle disposizioni degli articoli 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, in relazione agli studi sugli esseri umani. Allo stesso modo, aderisce alla dichiarazione di Helsinki adottata dalla 64a Assemblea medica mondiale, Fortaleza, Brasile (2013), e fa riferimento alle raccomandazioni per guidare il personale sanitario nella ricerca biomedica con gli esseri umani, oltre a seguire i codici internazionali e statuti ad oggi attivi per una corretta pratica nel campo della ricerca clinica. Questa indagine sarà guidata dai principi di beneficenza, non maleficenza, giustizia e autonomia indicati nel rapporto Belmont.

Il personale dello studio seguirà le buone raccomandazioni di pratica clinica. Il centro di ricerca in cui verranno registrati tutti i dati (Laboratorios Doctor Macias), sarà controllato almeno una volta al mese dal personale dell'ospedale "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) addetto alla ricerca e ambiti etici.

Sarà tutelata la privacy dei pazienti e la riservatezza dei dati che ne consentono l'identificazione. I pazienti devono accettare volontariamente la loro partecipazione e firmare una lettera di consenso.

Tutti gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi verranno riportati classificandoli in 3 gruppi: non correlati alle procedure dello studio, probabilmente correlati alle procedure dello studio e direttamente correlati alle procedure dello studio.

Tutti i membri del personale dello studio dichiarano di non avere conflitti di interesse.