Lichaamsgewichtrespons met disulfiram bij mensen

ACHTERGROND Overgewicht en zwaarlijvigheid als gevolg van voedsel dat de behoefte overschrijdt, is een steeds vaker voorkomend wereldwijd probleem. Het wordt beschouwd als een van de grootste uitdagingen voor de volksgezondheid, omdat het leidt tot het zogenaamde "metabool syndroom" en zijn geassocieerden zoals diabetes mellitus, hypertensie en niet-alcoholische steatohepatitis. In 2016 hadden meer dan 1,9 miljard volwassenen van 18 jaar en ouder overgewicht, waarvan meer dan 650 miljoen zwaarlijvig. Geschat wordt dat als er niets wordt gedaan, tegen 2030 ongeveer de helft van de volwassen wereldbevolking aan obesitas zal lijden.

Er zijn meerdere wegen bewandeld om overgewicht en obesitas om te keren, met slechte resultaten. Leefstijlinterventie en anorectische medicijnen resulteren in minimaal gewichtsverlies, dat meestal gemakkelijk wordt teruggewonnen. Bovendien hebben medicijnen vaak te veel bijwerkingen en moesten ze uit beheerprogramma's en zelfs uit de handel worden gehaald. In Mexico zijn er bijvoorbeeld afwijkende commerciële presentaties van medicijnen, waaronder anorectica, benzodiazepines, schildklierhormonen en atropinemedicijnen in een enkele capsule. Bariatrische chirurgie is effectiever, maar het is een extreme oplossing die voorbehouden is aan patiënten met morbide obesitas en wordt geassocieerd met zijn eigen postoperatieve morbiditeit en mortaliteit. Daarom is het dringend nodig om nieuwe therapeutische elementen te hebben die helpen om effectief en permanent af te vallen; anders is er geen uitweg uit dit wereldwijde probleem.

Een van de meest aantrekkelijke onderzoeksdoelen voor het ontwikkelen van medicijnen tegen overgewicht is de dynamiek van lichaamsvet. Vetweefsel is niet inert, maar neemt deel aan de controle van eetlust, glucosehomeostase, insulinegevoeligheid en lichaamstemperatuur. Wit vetweefsel (WAT) slaat belangrijke energiereserves op. Bruin vetweefsel (BAT) is een belangrijke plaats van thermogenese, essentieel voor het handhaven van de lichaamstemperatuur, gereguleerd door mitochondriaal ontkoppelingsproteïne 1 (UCP-1), dat wordt geactiveerd door blootstelling aan kou. De WAT kan kenmerken van de BAT krijgen dankzij een "bruining", het verschijnen van bruin vet in afzettingen van wit vet; dit verbetert de thermogenese, verhoogt het energieverbruik en vermindert mogelijk obesitas. Deze bruinkleuring en zijn metabolische veranderingen zijn bereikt bij muizen met behulp van digoxine, dankzij de remming van de interleukine-17 (IL-17)-as.

Disulfiram (Antabuse®) is goedgekeurd door de Food and Drug Administration tegen chronische alcoholverslaving. In een muizenstudie voorkwam disulfiram de toename van het lichaamsgewicht en voorkwam het de nadelige invloed van een obesogeen dieet op insuline; bovendien herstelde het gevestigde door voeding veroorzaakte zwaarlijvigheid en metabole stoornissen, blijkbaar als gevolg van een vermindering van de voedingsefficiëntie en een toename van het energieverbruik; Ook bij muizen die met disulfiram werden behandeld, werden verlies van vetweefsel, vermindering van steatohepatitis en vermindering van hyperplasie van de pancreaseilandjes waargenomen, blijkbaar als gevolg van de bevordering van autofagie. Gezien de krachtige anti-obesogene effecten bij knaagdieren, zou de klinische hertoewijzing van disulfiram een ​​nieuwe strategie kunnen zijn om obesitas en zijn metabole comorbiditeiten te behandelen. In de huidige studie stelden de onderzoekers een proof-of-concept-ontwerp voor om de veiligheid van het gebruik van disulfiram bij volwassenen met een body mass index van meer dan 22 te observeren, evenals de uiteindelijke respons van lichaamsgewicht en serummetabolische indicatoren.

RECHTVAARDIGING

De verschillende strategieën die worden gebruikt om controle en vermindering van het lichaamsgewicht van personen met overgewicht en obesitas te bereiken, zijn weinig effectief gebleken. Het bereiken van controle over het lichaamsgewicht en zelfs een significante afname ervan wordt in verband gebracht met positieve resultaten voor de gezondheid van patiënten. Er is in vivo bewijs met betrekking tot het gebruik van disulfiram bij zwaarlijvige muizen waarbij een significante afname van het gewicht en een verbetering van de metabole aspecten werden bereikt. Disulfiram is een geneesmiddel dat is goedgekeurd voor gebruik bij de bestrijding van alcoholverslaving; correct gebruikt is het veilig. Door een proof-of-concept-onderzoek met disulfiram uit te voeren, kunnen richtlijnen worden opgesteld voor klinische onderzoeken die gericht zijn op het gebruik ervan als hulpmiddel bij het verminderen en beheersen van het lichaamsgewicht.

PROBLEEMSTELLING

Gezien het falen van verschillende strategieën om het lichaamsgewicht bij patiënten met overgewicht of obesitas te beheersen en te verminderen, is er in vivo bewijs voor het gebruik van disulfiram als regulator van het lichaamsgewicht bij muizen. Daarom wordt voorgesteld om een ​​studie uit te voeren bij tien menselijke vrijwilligers om de volgende vraag te beantwoorden:

Is het gebruik van disulfiram gedurende 9 weken veilig en heeft het een grote invloed op het lichaamsgewicht?

HYPOTHESE

H0: Het gebruik van disulfiram gedurende 9 weken leidt niet tot een significante afname van het lichaamsgewicht.

Hallo: Het gebruik van disulfiram gedurende 9 weken vermindert het lichaamsgewicht aanzienlijk.

DOELSTELLINGEN Algemene doelstelling. Om te bepalen of het gebruik van disulfiram gedurende 9 weken het lichaamsgewicht significant vermindert.

Bijzondere doelstellingen.

1. Beschrijf de antropometrische en klinische kenmerken van de deelnemers aan het begin en einde van het onderzoek.
2. Vergelijk de antropometrische en klinische kenmerken van de deelnemers aan het begin en aan het einde van het onderzoek.
3. Beschrijf het effect van disulfiram op het lichaamsgewicht van de deelnemers.
4. Bepaal of er een significante variatie is in het lichaamsgewicht van de deelnemers.
5. Bepaal of er bijwerkingen zijn van disulfiram bij vrijwilligers, bepaald door klinische of laboratoriumparameters.

MATERIAAL EN METHODEN

Type studie: Klinische proef voor proof of concept.

Studieopzet: niet-vergelijkende prospectieve longitudinale experimentele studie.

Populatiesteekproef Berekening steekproefomvang: Een minimale steekproefomvang van tien vrijwilligers werd bepaald door rekening te houden met een alfakans van 0,05, een statistisch vermogen van 0,80 en een verschil van 3% van het lichaamsgewicht aan het einde van het onderzoek. De berekening is gemaakt op basis van de volgende formule: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, waarbij Zα / 2 de kritische waarde is van de normale verdeling in α / 2 (bijvoorbeeld voor een 95 % betrouwbaarheidsniveau, α is 0,05 en de kritische waarde is 1,96), Zβ is de kritische waarde van de normale verdeling in β (bijvoorbeeld, voor een vermogen van 80% is β 0,2 en de kritische waarde is 0,84), σ2 is de populatievariantie en d is het te detecteren verschil.

Nadat twee vrijwilligers zijn opgenomen, zal er een voorlopige analyse worden uitgevoerd om te bepalen of de studie moet worden voortgezet, op basis van bijwerkingen, bezorgdheid over de veiligheid of significante verandering in lichaamsgewicht.

Wervingsinstructies Bij de werving krijgt de proefpersoon duidelijke instructies en instructies om zijn gebruikelijke dieet te volgen, zonder zich in te spannen om af te vallen. Disulfiram zal worden toegediend in een dosis van 500 mg per dag gedurende een week, gevolgd door 250 mg per dag gedurende 9 weken. Deelnemers worden gewaarschuwd voor het gevaar van alcohol in relatie tot de inname van disulfiram, aangezien dit ernstige reacties kan veroorzaken. Deelnemers mogen geen metronidazol of paraldehyde gebruiken, of enig voedsel of product dat alcohol bevat (inclusief mondwater, hoestmiddelen, wijn of azijn om te koken, bepaalde desserts en chocolaatjes, evenals alles wat de proefpersoon identificeert). Deelnemers zullen geen alcohol drinken tijdens het gebruik van disulfiram en gedurende 14 dagen na inname van de laatste dosis.

Als extra voorzorgsmaatregel wordt de vrijwilliger gevraagd om het gebruik van producten te vermijden die kunnen leiden tot opname van kleine hoeveelheden alcohol of azijn door de huid, zoals aftershaveproducten, eau de cologne, parfums, anti-transpiranten, huidproducten, antiseptica, adstringentia, haarkleurmiddelen en andere. Deelnemers worden geïnstrueerd om op het etiket te controleren of voedsel of medicijnen alcohol bevatten. Ook zullen deelnemers contact vermijden met niet-verbruikbare producten die alcohol kunnen bevatten, zoals verfverdunners, oplosmiddelen, kleurstoffen, lakken en andere.

Variabelen

Leeftijd, geslacht, lengte, begingewicht, initiële body mass index in Kg/m2 worden bepaald. Vervolgens het dagelijkse gewicht in de ochtend vasten gedurende 8 uur of meer, met licht ondergoed, op hetzelfde tijdstip van de dag en op dezelfde klinische schaal (Tanita 585f, Tokyo, Japan), die een nauwkeurigheid hebben van +/- 100 g.

Laboratoriumtesten binnen 72 uur voor aanvang van de studie, evenals 7 dagen en de laatste dag van de behandeling en vier weken na het einde van de behandeling. Bloedonderzoek met een minimale nuchtere periode van 8 uur: Hematische cytologie, bezinkingssnelheid van erytrocyten, C-reactief proteïne, glucose, creatinine, totale bilirubines, alaninetransaminase (ALT), aspartaattransaminase (AST), cholesterol, triglyceriden, lipoproteïne met hoge dichtheid ( HDL)-cholesterol, Low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol (berekend), algemene urinetest.

ANALYSE De variabelen worden geregistreerd op een registratieblad en hun analyse wordt uitgevoerd in overeenstemming met hun aard. Voor de beschrijvende analyse van de kwantitatieve variabelen worden gemiddelden en hun standaarddeviatie of medianen en hun interkwartielbereik (Q1 tot Q3) gerapporteerd, afhankelijk van het feit of de gegevens normaal zijn verdeeld of niet; aan de andere kant zullen voor de kwalitatieve variabelen percentages, proporties of percentages worden gerapporteerd, naargelang het geval. De normaliteit in de verdeling van de gegevens zal worden uitgevoerd met behulp van de Shapiro-Wilk-test.

De vergelijkende analyse van de kwantitatieve variabelen zal worden uitgevoerd met behulp van parametrische of niet-parametrische inferentiële tests, afhankelijk van de aard van de verdeling van de variabelen. De verandering in lichaamsgewicht wordt bepaald in absolute en relatieve waarden (Kg). Om aan te nemen dat er sprake is van een significante verandering, wordt een verschil van minimaal 3% in gewicht ten opzichte van 9 weken vastgesteld. Deze analyse zal worden uitgevoerd met behulp van de gepaarde t-toets of de Wilcoxon ondertekende rangtoets. Veranderingen in kwalitatieve variabelen zullen worden gemaakt met behulp van de McNemar-test. Een waarde van p <0,05 wordt als significant beschouwd. De data-analyse zal worden uitgevoerd met behulp van het statistische pakket NCSS(r) statistische Software (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, VS, ncss.com/software/ncss).

ETHISCHE ASPECTEN Het project werd ter goedkeuring voorgelegd aan de Research and Research Ethics Committee van het ISSSTE-ziekenhuis in Leon, Mexico. Dit onderzoeksprotocol is gebaseerd op de Mexicaanse algemene gezondheidswet, en komt overeen met een studie met meer dan minimaal risico (hoofdstuk I, artikel 17, sectie III), voldoet aan de bepalingen van de artikelen 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, in verband met studies bij mensen. Op dezelfde manier houdt het zich aan de Helsinki-verklaring die is aangenomen door de 64e World Medical Assembly, Fortaleza, Brazilië (2013), en verwijst het naar de aanbevelingen om gezondheidspersoneel te begeleiden bij biomedisch onderzoek met mensen, naast het volgen van de internationale codes en statuten actief tot op heden voor de juiste praktijk op het gebied van klinisch onderzoek. Dit onderzoek zal worden geleid volgens de principes van welwillendheid, niet-schadelijk maken, rechtvaardigheid en autonomie zoals aangegeven in het Belmont-rapport.

Het onderzoekspersoneel volgt de aanbevelingen voor goede klinische praktijken. Het onderzoekscentrum waar alle gegevens zullen worden geregistreerd (Laboratorios Doctor Macias), zal minstens één keer per maand worden gecontroleerd door personeel van het "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) ziekenhuis dat aan het onderzoek is toegewezen en ethische gebieden.

De privacy van patiënten en de vertrouwelijkheid van de gegevens die hun identificatie mogelijk maken, worden beschermd. Patiënten moeten hun deelname vrijwillig aanvaarden en een toestemmingsverklaring ondertekenen.

Alle ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen worden gerapporteerd, waarbij ze in 3 groepen worden ingedeeld: niet gerelateerd aan onderzoeksprocedures, waarschijnlijk gerelateerd aan onderzoeksprocedures en direct gerelateerd aan onderzoeksprocedures.

Alle leden van het studiepersoneel verklaren geen belangenconflicten te hebben.