Kropsvægtrespons med disulfiram hos mennesker

BAGGRUND Overvægt og fedme på grund af fødevarer, der overstiger kravene, er et stadig mere almindeligt globalt problem. Det betragtes som en af ​​de store folkesundhedsudfordringer, fordi det fører til det såkaldte "metaboliske syndrom" og dets associerede såsom diabetes mellitus, hypertension og ikke-alkoholisk steatohepatitis. I 2016 var mere end 1,9 milliarder voksne på 18 år og derover overvægtige, hvoraf mere end 650 millioner var fede. Det anslås, at hvis der ikke gøres noget, vil omkring halvdelen af ​​verdens voksne befolkning i 2030 have fedme.

Flere veje er blevet taget for at vende overvægt og fedme med dårlige resultater. Livsstilsintervention og anorektiske lægemidler resulterer i minimalt vægttab, som har tendens til let at blive genvundet. Derudover har lægemidler en tendens til at have for mange bivirkninger og har måttet trækkes tilbage fra ledelsesordninger og endda fra markedet. I Mexico er der for eksempel afvigende kommercielle præsentationer af lægemidler, der inkluderer anorektika, benzodiazepiner, skjoldbruskkirtelhormoner og atropiniske lægemidler i en enkelt kapsel. Fedmekirurgi er mere effektiv, men det er en ekstrem løsning, der er forbeholdt patienter med sygelig fedme, og den er forbundet med sin egen postoperative morbiditet og dødelighed. Derfor er det presserende med nye terapeutiske elementer, der hjælper med at tabe sig effektivt og permanent; ellers er der ingen vej ud af dette globale problem.

Et af de mest attraktive undersøgelsesmål for udvikling af lægemidler mod overvægt er dynamikken i kropsfedt. Fedtvæv er ikke inert, men deltager i kontrollen af ​​appetit, glukosehomeostase, insulinfølsomhed og kropstemperatur. Hvidt fedtvæv (WAT) lagrer vigtige energireserver. Brunt fedtvæv (BAT) er et vigtigt sted for termo-genese, som er afgørende for at opretholde kropstemperaturen reguleret af mitokondrielt afkoblingsprotein 1 (UCP-1), som aktiveres ved udsættelse for kulde. WAT kan opnå karakteristika af BAT takket være en "bruning", som er udseendet af brunt fedt i aflejringer af hvidt fedt; dette forbedrer termogenese, øger energiforbruget og reducerer potentielt fedme. Denne brunfarvning og dens metaboliske ændringer er blevet opnået hos mus ved brug af digoxin, takket være inhiberingen af ​​Interleukin-17 (IL-17) aksen.

Disulfiram (Antabuse®) er godkendt af Food and Drug Administration mod kronisk alkoholafhængighed. I en museundersøgelse forhindrede disulfiram kropsvægtøgning og forhindrede den negative indvirkning af en fedmediæt på insulin; desuden vendte den etableret diætinduceret fedme og metaboliske dysfunktioner tilbage, tilsyneladende på grund af en reduktion i fodringseffektiviteten og en stigning i energiforbruget; Også hos mus behandlet med disulfiram er tab af fedtvæv, reduktion af steatohepatitis og reduktion af hyperplasi af pancreas-øerne blevet observeret, tilsyneladende på grund af fremme af autofagi. I betragtning af de potente anti-obesogene virkninger hos gnavere, kan klinisk omfordeling af disulfiram repræsentere en ny strategi til behandling af fedme og dets metaboliske komorbiditeter. I denne undersøgelse foreslog efterforskerne et proof-of-concept-design til at observere sikkerheden ved brugen af ​​disulfiram hos voksne med et kropsmasseindeks større end 22, såvel som den endelige reaktion af kropsvægt og serummetaboliske indikatorer.

BEGRUNDELSE

De forskellige strategier, der bruges til at opnå kontrol og reduktion i kropsvægten hos overvægtige og fede personer, har vist ringe effektivitet. At opnå kontrol med kropsvægt og endda et betydeligt fald i den er forbundet med positive resultater for patienternes sundhed. Der er in vivo evidens vedrørende brugen af ​​disulfiram hos overvægtige mus, hvor et signifikant fald i vægt og en forbedring i metaboliske aspekter blev opnået. Disulfiram er et lægemiddel godkendt til brug i kontrol med alkoholafhængighed; brugt rigtigt er det sikkert. Udførelse af et proof-of-concept-studie med disulfiram vil muliggøre etablering af retningslinjer for kliniske undersøgelser med fokus på dets anvendelse som et supplement til reduktion og kontrol af kropsvægt.

PROBLEMFORMULERING

I betragtning af, at forskellige strategier til at kontrollere og mindske kropsvægten hos overvægtige eller fede patienter, ikke er lykkedes, er der in vivo beviser vedrørende brugen af ​​disulfiram som regulator af kropsvægt hos mus. Derfor foreslås det at udføre en undersøgelse med ti menneskelige frivillige for at besvare følgende spørgsmål:

Er det sikkert at bruge disulfiram i 9 uger, og påvirker det kropsvægten væsentligt?

HYPOTESE

H0: Brug af disulfiram i 9 uger nedsætter ikke kropsvægten signifikant.

Hej: Brug af disulfiram i 9 uger reducerer kropsvægten væsentligt.

MÅL Generelt mål. For at afgøre, om brugen af ​​disulfiram i 9 uger signifikant reducerer kropsvægten.

Særlige mål.

1. Beskriv deltagernes antropometriske og kliniske karakteristika ved begyndelsen og slutningen af ​​undersøgelsen.
2. Sammenlign deltagernes antropometriske og kliniske karakteristika ved begyndelsen og slutningen af ​​undersøgelsen.
3. Beskriv effekten af ​​disulfiram på deltagernes kropsvægt.
4. Afgør, om der er en betydelig variation i deltagernes kropsvægt.
5. Bestem, om der er bivirkninger af disulfiram hos frivillige, bestemt af kliniske eller laboratorieparametre.

MATERIALER OG METODER

Undersøgelsestype: Klinisk forsøg for proof of concept.

Studiedesign: Ikke-komparativ prospektiv longitudinel eksperimentel undersøgelse.

Befolkningsprøve Beregning af prøvestørrelse: En minimumsprøvestørrelse på ti frivillige blev bestemt ved at overveje en alfa-sandsynlighed på 0,05, en statistisk styrke på 0,80 og en forskel på 3 % af kropsvægten ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Beregningen blev foretaget ud fra følgende formel: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, hvor Zα / 2 er den kritiske værdi af normalfordelingen i α / 2 (for eksempel for en 95 % konfidensniveau, α er 0,05 og den kritiske værdi er 1,96), Zβ er den kritiske værdi af normalfordelingen i β (for eksempel, for en 80 % potens, er β 0,2 og den kritiske værdi er 0,84), σ2 er populationsvarians og d er forskellen at opdage.

Efter inklusion af to frivillige vil der blive lavet en foreløbig analyse for at afgøre, om undersøgelsen skal fortsætte, baseret på bivirkninger, sikkerhedsproblemer eller væsentlig ændring i kropsvægt.

Rekrutteringsinstruktioner Ved rekruttering vil forskningspersonen få klare instruktioner og instrueret i at følge deres sædvanlige kost, uden at gøre en indsats for at tabe sig. Disulfiram vil blive indgivet i en dosis på 500 mg dagligt i en uge, for at fortsætte med 250 mg dagligt i 9 uger. Deltagerne vil blive advaret om faren ved alkohol i forhold til indtagelse af disulfiram, da det kan give alvorlige reaktioner. Deltagerne bør ikke tage metronidazol eller paraldehyd eller noget mad eller et produkt, der indeholder alkohol (inklusive mundskyllemidler, hostemedicin, vin eller eddike til madlavning, visse desserter og chokolader, såvel som andre, som forsøgspersonen identificerer). Deltagerne vil ikke drikke alkohol i nogen mængde, mens de tager disulfiram og i 14 dage efter at have taget den sidste dosis.

Som en ekstra sikkerhedsforanstaltning vil den frivillige blive bedt om at undgå brugen af ​​produkter, der kan føre til hudoptagelse af små mængder alkohol eller eddike, såsom after-shave-produkter, cologne, parfumer, antiperspiranter, hudprodukter, antiseptiske midler, astringerende midler, hårfarver og andre. Deltagerne vil blive bedt om at tjekke etiketten for at se, om nogen fødevarer eller medicin indeholder alkohol. Deltagerne vil også undgå kontakt med ikke-forbrugsvarer, der kan indeholde alkohol, såsom fortyndere, opløsningsmidler, farvestoffer, lakker og andre.

Variabler

Alder, køn, højde, startvægt, initial body mass index i kg/m2 vil blive bestemt. Efterfølgende daglig vægt om morgenen faste i 8 timer eller mere, med let undertøj, på samme tidspunkt af dagen og på samme kliniske skala (Tanita 585f, Tokyo, Japan), som har en præcision på +/- 100 g.

Laboratorieundersøgelser inden for 72 timer før studiestart, samt 7 dage og sidste behandlingsdag og fire uger efter endt behandling. Blodprøver med mindst 8 timers faste: hæmatisk cytologi, erytrocytsedimentationshastighed, C-reaktivt protein, glukose, kreatinin, total bilirubin, alanin transaminase (ALT), aspartat transaminase (AST), kolesterol, triglycerider, high-density lipoprotein ( HDL) kolesterol, Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol (beregnet), generel urintest.

ANALYSE Variablerne vil blive registreret på et registreringsark, og deres analyse vil blive udført i henhold til deres art. Til den beskrivende analyse af de kvantitative variable vil middelværdier og deres standardafvigelse eller medianer og deres interkvartilområde (Q1 til Q3) blive rapporteret, afhængigt af om dataene er normale eller ej i deres fordeling; på den anden side, for de kvalitative variable, vil procenter, andele eller rater blive rapporteret, alt efter hvad der er relevant. Normaliteten i fordelingen af ​​dataene vil blive udført ved hjælp af Shapiro-Wilk testen.

Den komparative analyse af de kvantitative variable vil blive udført ved hjælp af parametriske eller ikke-parametriske inferentielle test, afhængig af arten af ​​fordelingen af ​​variablerne. Ændringen i kropsvægt vil blive bestemt i absolutte og relative værdier (Kg). For at tage i betragtning, at der er en væsentlig ændring, etableres en forskel på mindst 3 % i vægt i forhold til 9 uger. Denne analyse vil blive udført ved hjælp af den parrede t-test eller Wilcoxon signed rank test. Ændringer i kvalitative variabler vil blive foretaget ved hjælp af McNemar-testen. En værdi på p <0,05 vil blive betragtet som signifikant. Dataanalysen vil blive udført ved hjælp af den statistiske pakke NCSS(r) statistical Software (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

ETISKE ASPEKTER Projektet blev forelagt til godkendelse til forsknings- og forskningsetisk komité på ISSSTE hospitalet, Leon Mexico. Denne forskningsprotokol er baseret på den mexicanske generelle sundhedslov og svarer til en undersøgelse med større end minimal risiko (kapitel I, artikel 17, afsnit III), overholder bestemmelserne i artikel 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, i forhold til undersøgelser på mennesker. På samme måde overholder den Helsinki-erklæringen vedtaget af den 64. verdensmedicinske forsamling, Fortaleza, Brasilien (2013), og henviser til anbefalingerne om at vejlede sundhedspersonale i biomedicinsk forskning med mennesker, ud over at følge de internationale koder og hidtil aktive vedtægter for korrekt praksis inden for klinisk forskning. Denne undersøgelse vil blive vejledt under principperne om velgørenhed, ikke-ondsindethed, retfærdighed og autonomi angivet i Belmont-rapporten.

Undersøgelsespersonale vil følge anbefalingerne om god klinisk praksis. Forskningscentret, hvor alle data vil blive registreret (Laboratorios Doctor Macias), vil blive revideret mindst en gang om måneden af ​​personale på hospitalet "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE), der er tildelt forsknings- og etiske områder.

Patienternes privatliv og fortroligheden af ​​de data, der tillader deres identifikation, vil blive beskyttet. Patienter skal frivilligt acceptere deres deltagelse og underskrive et samtykkebrev.

Alle uønskede hændelser og alvorlige hændelser vil blive rapporteret ved at klassificere dem i 3 grupper: ikke relateret til undersøgelsesprocedurer, sandsynligvis relateret til undersøgelsesprocedurer og direkte relateret til undersøgelsesprocedurer.

Alle medlemmer af undersøgelsens personale erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.