Reakce tělesné hmotnosti na disulfiram u lidí

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Nadváha a obezita způsobená potravinami, které překračují požadavky, je stále častějším globálním problémem. Je považována za jednu z velkých výzev v oblasti veřejného zdraví, protože vede k takzvanému „metabolickému syndromu“ a jeho přidruženým onemocněním, jako je diabetes mellitus, hypertenze a nealkoholická steatohepatitida. V roce 2016 trpělo nadváhou více než 1,9 miliardy dospělých ve věku 18 a více let, z nichž více než 650 milionů bylo obézních. Odhaduje se, že pokud se nic neudělá, do roku 2030 bude mít obezitu asi polovina dospělé populace na světě.

Ke zvrácení nadváhy a obezity se vydalo několik cest se špatnými výsledky. Intervence v oblasti životního stylu a anorektické léky vedou k minimálnímu úbytku hmotnosti, který lze snadno získat zpět. Navíc léky mívají příliš mnoho vedlejších účinků a musely být staženy ze schémat řízení a dokonce i z trhu. Například v Mexiku existují aberantní komerční prezentace léků, které zahrnují anorektika, benzodiazepiny, hormony štítné žlázy a atropinová léčiva v jediné kapsli. Bariatrická chirurgie je efektivnější, jde však o krajní řešení, které je vyhrazeno pacientům s morbidní obezitou a je spojeno s vlastní pooperační morbiditou a mortalitou. Proto je naléhavé mít nové terapeutické prvky, které pomáhají účinně a trvale zhubnout; jinak z tohoto globálního problému není východiska.

Jedním z nejatraktivnějších studijních cílů pro vývoj léků proti nadváze je dynamika tělesného tuku. Tuková tkáň není inertní, ale podílí se na kontrole chuti k jídlu, homeostáze glukózy, citlivosti na inzulín a tělesné teploty. Bílá tuková tkáň (WAT) uchovává důležité energetické zásoby. Hnědá tuková tkáň (BAT) je důležitým místem termogeneze, zásadní pro udržení tělesné teploty regulované mitochondriálním uncoupling proteinem 1 (UCP-1), který je aktivován vystavením chladu. WAT může získat vlastnosti BAT díky „hnědnutí“, což je vzhled hnědého tuku v usazeninách bílého tuku; to zlepšuje termogenezi, zvyšuje výdej energie a potenciálně snižuje obezitu. Tohoto zhnědnutí a jeho metabolických změn bylo u myší dosaženo pomocí digoxinu, díky inhibici osy interleukinu-17 (IL-17).

Disulfiram (Antabuse®) je schválen Food and Drug Administration proti chronické závislosti na alkoholu. Ve studii na myších disulfiram zabránil nárůstu tělesné hmotnosti a zabránil nepříznivému vlivu obezogenní diety na inzulín; dále vrátila zavedenou dietou vyvolanou obezitu a metabolické dysfunkce, zjevně v důsledku snížení účinnosti krmení a zvýšení energetického výdeje; Také u myší léčených disulfiramem byla pozorována ztráta tukové tkáně, redukce steatohepatitidy a redukce hyperplazie pankreatických ostrůvků, zřejmě kvůli podpoře autofagie. Vzhledem k silným antiobezitogenním účinkům u hlodavců by klinické přeřazení disulfiramu mohlo představovat novou strategii léčby obezity a jejích metabolických komorbidit. V této studii výzkumníci navrhli návrh proof-of-concept pro sledování bezpečnosti použití disulfiramu u dospělých s indexem tělesné hmotnosti vyšším než 22, stejně jako případnou odezvu tělesné hmotnosti a metabolických ukazatelů v séru.

ODŮVODNĚNÍ

Různé strategie používané k dosažení kontroly a snížení tělesné hmotnosti subjektů s nadváhou a obezitou prokázaly malou účinnost. Dosažení kontroly tělesné hmotnosti a dokonce i její výrazné snížení je spojeno s pozitivními výsledky pro zdraví pacientů. Existují in vivo důkazy týkající se použití disulfiramu u obézních myší, kde bylo dosaženo významného snížení hmotnosti a zlepšení metabolických aspektů. Disulfiram je lék schválený pro použití při kontrole závislosti na alkoholu; při správném použití je bezpečný. Provedení proof-of-concept studie s disulfiramem umožní vytvoření guidelines pro klinické studie zaměřené na jeho použití jako doplňku při redukci a kontrole tělesné hmotnosti.

PROBLÉMOVÉ PROHLÁŠENÍ

Vzhledem k selhání různých strategií kontroly a snižování tělesné hmotnosti u pacientů s nadváhou nebo obezitou existují in vivo důkazy týkající se použití disulfiramu jako regulátoru tělesné hmotnosti u myší. Proto se navrhuje provést studii na deseti lidských dobrovolnících s cílem odpovědět na následující otázku:

Je užívání disulfiramu po dobu 9 týdnů bezpečné a výrazně ovlivňuje tělesnou hmotnost?

HYPOTÉZA

H0: Užívání disulfiramu po dobu 9 týdnů významně nesníží tělesnou hmotnost.

Ahoj: Užívání disulfiramu po dobu 9 týdnů výrazně snižuje tělesnou hmotnost.

CÍLE Obecný cíl. Zjistit, zda užívání disulfiramu po dobu 9 týdnů významně snižuje tělesnou hmotnost.

Konkrétní cíle.

1. Popište antropometrické a klinické charakteristiky účastníků na začátku a na konci studie.
2. Porovnejte antropometrické a klinické charakteristiky účastníků na začátku a na konci studie.
3. Popište účinek disulfiramu na tělesnou hmotnost účastníků.
4. Zjistěte, zda existují významné rozdíly v tělesné hmotnosti účastníků.
5. Zjistěte, zda existují vedlejší účinky disulfiramu u dobrovolníků, stanovené klinickými nebo laboratorními parametry.

MATERIÁLY A METODY

Typ studie: Klinická studie pro prokázání konceptu.

Design studie: Nekomparativní prospektivní longitudinální experimentální studie.

Populační vzorek Výpočet velikosti vzorku: Minimální velikost vzorku deseti dobrovolníků byla stanovena s uvážením pravděpodobnosti alfa 0,05, statistické síly 0,80 a rozdílu 3 % tělesné hmotnosti na konci studie. Výpočet byl proveden na základě následujícího vzorce: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, kde Zα / 2 je kritická hodnota normálního rozdělení v α / 2 (například pro 95 % hladiny spolehlivosti, α je 0,05 a kritická hodnota je 1,96), Zβ je kritická hodnota normálního rozdělení v β (například pro 80% mocninu je β 0,2 a kritická hodnota je 0,84), σ2 je populační rozptyl ad je rozdíl, který se má detekovat.

Po zahrnutí dvou dobrovolníků bude provedena předběžná analýza, aby se určilo, zda má studie pokračovat, na základě vedlejších účinků, obav o bezpečnost nebo významné změny tělesné hmotnosti.

Pokyny k náboru Při náboru dostane výzkumný subjekt jasné pokyny a instruuje se, aby dodržoval svou obvyklou stravu, aniž by se snažil zhubnout. Disulfiram bude podáván v dávce 500 mg denně po dobu jednoho týdne, s pokračováním v dávce 250 mg denně po dobu 9 týdnů. Účastníci budou upozorněni na nebezpečí alkoholu v souvislosti s příjmem disulfiramu, protože může způsobit vážné reakce. Účastníci by neměli užívat metronidazol nebo paraldehyd ani žádné potraviny nebo produkty, které obsahují alkohol (včetně ústních vod, léků proti kašli, vína nebo octa na vaření, určitých dezertů a čokolád, stejně jako jakékoli jiné, které subjekt identifikuje). Účastníci nebudou pít alkohol v žádném množství během užívání disulfiramu a po dobu 14 dnů po užití poslední dávky.

Jako zvláštní preventivní opatření bude dobrovolník požádán, aby se vyvaroval používání produktů, které by mohly vést ke vstřebávání malých množství alkoholu nebo octa pokožkou, jako jsou produkty po holení, kolínské vody, parfémy, antiperspiranty, přípravky na pokožku, antiseptika, adstringenty, barvy na vlasy a další. Účastníci budou instruováni, aby zkontrolovali etiketu, zda nějaká potravina nebo lék neobsahuje alkohol. Účastníci se také vyvarují kontaktu s nekonzumovatelnými produkty, které mohou obsahovat alkohol, jako jsou ředidla barev, rozpouštědla, barviva, laky a další.

Proměnné

Bude stanoven věk, pohlaví, výška, počáteční hmotnost, počáteční index tělesné hmotnosti v kg/m2. Následně denní váha ráno nalačno po dobu 8 hodin nebo déle, s lehkým spodním prádlem, ve stejnou denní dobu a na stejném klinickém měřítku (Tanita 585f, Tokio, Japonsko), které mají přesnost +/- 100 g.

Laboratorní testy do 72 hodin před začátkem studie, stejně jako 7 dní a poslední den léčby a čtyři týdny po ukončení léčby. Krevní testy s minimální dobou hladovění 8 hodin: hematická cytologie, sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein, glukóza, kreatinin, celkový bilirubin, alanintransamináza (ALT), aspartáttransamináza (AST), cholesterol, triglyceridy, lipoprotein s vysokou hustotou ( HDL cholesterol, cholesterol s nízkou hustotou (LDL) cholesterol (vypočtený), obecný test moči.

ANALÝZA Proměnné budou zaznamenány na záznamový list a jejich analýza bude provedena podle jejich povahy. Pro deskriptivní analýzu kvantitativních proměnných budou uvedeny průměry a jejich směrodatná odchylka nebo mediány a jejich mezikvartilové rozpětí (Q1 až Q3) v závislosti na tom, zda jsou data ve svém rozložení normální či nikoli; na druhé straně u kvalitativních proměnných budou podle potřeby uváděny procenta, podíly nebo sazby. Normalita v distribuci dat bude provedena pomocí Shapiro-Wilkova testu.

Srovnávací analýza kvantitativních proměnných bude provedena pomocí parametrických nebo neparametrických inferenčních testů v závislosti na povaze distribuce proměnných. Změna tělesné hmotnosti bude stanovena v absolutních a relativních hodnotách (Kg). Abychom zvážili, že došlo k významné změně, je stanoven rozdíl v hmotnosti alespoň 3 % vzhledem k 9 týdnům. Tato analýza bude provedena pomocí párového t-testu nebo Wilcoxonova znaménkového rank testu. Změny v kvalitativních proměnných budou provedeny pomocí McNemarova testu. Hodnota p < 0,05 bude považována za významnou. Analýza dat bude provedena pomocí statistického balíčku NCSS(r) statistics Software (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

ETICKÉ ASPEKTY Projekt byl předložen ke schválení Etické komisi pro výzkum a výzkum nemocnice ISSSTE, Leon Mexico. Tento výzkumný protokol je založen na mexickém obecném zdravotním zákoně a odpovídá studii s větším než minimálním rizikem (kapitola I, článek 17, oddíl III), je v souladu s ustanoveními článků 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, ve vztahu ke studiím na lidech. Stejně tak se hlásí k Helsinské deklaraci přijaté 64. Světovým lékařským shromážděním, Fortaleza, Brazílie (2013), a odkazuje na doporučení pro vedení zdravotnického personálu v biomedicínském výzkumu s lidmi, kromě dodržování mezinárodních kodexů a dosud aktivní statuty pro řádnou praxi v oblasti klinického výzkumu. Toto vyšetřování se bude řídit zásadami dobročinnosti, neškodlivosti, spravedlnosti a autonomie uvedených v Belmontově zprávě.

Pracovníci studie budou dodržovat doporučení správné klinické praxe. Výzkumné centrum, kde budou všechna data zaznamenávána (Laboratorios Doctor Macias), bude minimálně jednou měsíčně kontrolováno personálem nemocnice „Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado“ (ISSSTE), která je pověřena výzkumem a etické oblasti.

Bude chráněno soukromí pacientů a důvěrnost údajů, které umožňují jejich identifikaci. Pacienti musí svou účast dobrovolně přijmout a podepsat souhlas.

Všechny nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody budou hlášeny s jejich klasifikací do 3 skupin: nesouvisející s postupy studie, pravděpodobně související s postupy studie a přímo související s postupy studie.

Všichni pracovníci studie prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.