Kroppsviktsrespons med disulfiram hos människor

BAKGRUND Övervikt och fetma på grund av mat som överstiger kraven är ett allt vanligare globalt problem. Det anses vara en av de stora folkhälsoutmaningarna eftersom det leder till det så kallade "metabola syndromet" och dess medarbetare som diabetes mellitus, högt blodtryck och alkoholfri steatohepatit. Under 2016 var mer än 1,9 miljarder vuxna 18 år och äldre överviktiga, varav mer än 650 miljoner var feta. Det uppskattas att om inget görs kommer cirka hälften av världens vuxna befolkning år 2030 att ha fetma.

Flera vägar har tagits för att vända övervikt och fetma, med dåliga resultat. Livsstilsintervention och anorektiska läkemedel resulterar i minimal viktminskning, som tenderar att lätt återvinnas. Dessutom tenderar läkemedel att ha för många biverkningar och har varit tvungna att dras tillbaka från förvaltningssystem och till och med från marknaden. I Mexiko, till exempel, finns det avvikande kommersiella presentationer av läkemedel som inkluderar anorektika, bensodiazepiner, sköldkörtelhormoner och atropiniska läkemedel i en enda kapsel. Bariatrisk kirurgi är effektivare, men det är en extrem lösning som är reserverad för patienter med sjuklig fetma och den är förknippad med sin egen postoperativa sjuklighet och dödlighet. Därför är det angeläget att ha nya terapeutiska element som hjälper till att gå ner i vikt effektivt och permanent; annars finns det ingen väg ur detta globala problem.

Ett av de mest attraktiva studiemålen för att utveckla läkemedel mot övervikt är kroppsfettets dynamik. Fettvävnad är inte inert, men deltar i kontrollen av aptit, glukoshomeostas, insulinkänslighet och kroppstemperatur. Vit fettvävnad (WAT) lagrar viktiga energireserver. Brun fettvävnad (BAT) är en viktig plats för termogenerering, väsentlig för att upprätthålla kroppstemperaturen reglerad av mitokondriellt frånkopplingsprotein 1 (UCP-1), som aktiveras av exponering för kyla. WAT kan få egenskaper hos BAT tack vare en "brunning", vilket är utseendet av brunt fett i avlagringar av vitt fett; detta förbättrar termogenereringen, ökar energiförbrukningen och minskar potentiellt fetma. Denna brunfärgning och dess metaboliska förändringar har uppnåtts hos möss med användning av digoxin, tack vare hämningen av Interleukin-17 (IL-17) axeln.

Disulfiram (Antabuse®) är godkänt av Food and Drug Administration mot kroniskt alkoholberoende. I en musstudie förhindrade disulfiram kroppsviktsökning och förhindrade den negativa inverkan av en obesogen diet på insulin; dessutom återställde den etablerad dietinducerad fetma och metabola dysfunktioner, uppenbarligen på grund av en minskning av utfodringseffektiviteten och en ökning av energiförbrukningen; Även hos möss som behandlats med disulfiram har förlust av fettvävnad, minskning av steatohepatit och minskning av hyperplasi av pankreasöarna observerats, uppenbarligen på grund av främjandet av autofagi. Med tanke på de potenta antiobesogena effekterna hos gnagare, kan klinisk omplacering av disulfiram representera en ny strategi för att behandla fetma och dess metabola komorbiditeter. I den aktuella studien föreslog utredarna en proof-of-concept-design för att observera säkerheten vid användning av disulfiram hos vuxna med ett kroppsmassaindex större än 22, såväl som det slutliga svaret av kroppsvikt och serummetaboliska indikatorer.

BERÄTTIGANDE

De olika strategierna som används för att uppnå kontroll och minskning av kroppsvikten hos överviktiga och feta personer har visat liten effektivitet. Att uppnå kontroll av kroppsvikt och till och med en betydande minskning av den är förknippad med positiva resultat för patienters hälsa. Det finns bevis in vivo angående användningen av disulfiram hos överviktiga möss där en signifikant viktminskning och en förbättring av metaboliska aspekter uppnåddes. Disulfiram är ett läkemedel som är godkänt för användning vid kontroll av alkoholberoende; används på rätt sätt är det säkert. Genom att genomföra en proof-of-concept-studie med disulfiram kommer det att möjliggöra upprättandet av riktlinjer för kliniska studier fokuserade på dess användning som ett komplement för att minska och kontrollera kroppsvikten.

PROBLEMUTTALANDE

Med tanke på misslyckandet med olika strategier för att kontrollera och minska kroppsvikten hos överviktiga eller feta patienter, finns det in vivo bevis för användningen av disulfiram som en regulator av kroppsvikt hos möss. Därför föreslås det att genomföra en studie på tio mänskliga frivilliga för att svara på följande fråga:

Är det säkert att använda disulfiram i 9 veckor och påverkar det kroppsvikten avsevärt?

HYPOTES

H0: Användning av disulfiram i 9 veckor minskar inte kroppsvikten signifikant.

Hej: Att använda disulfiram i 9 veckor minskar avsevärt kroppsvikten.

MÅL Allmänt mål. För att avgöra om användningen av disulfiram i 9 veckor avsevärt minskar kroppsvikten.

Särskilda mål.

1. Beskriv deltagarnas antropometriska och kliniska egenskaper i början och slutet av studien.
2. Jämför deltagarnas antropometriska och kliniska egenskaper i början och slutet av studien.
3. Beskriv effekten av disulfiram på deltagarnas kroppsvikt.
4. Bestäm om det finns en betydande variation i deltagarnas kroppsvikt.
5. Bestäm om det finns biverkningar av disulfiram hos frivilliga, bestämt av kliniska eller laboratorieparametrar.

MATERIAL OCH METODER

Typ av studie: Klinisk prövning för proof of concept.

Studiedesign: Icke-jämförande prospektiv longitudinell experimentell studie.

Populationsurval Beräkning av provstorlek: En minsta urvalsstorlek på tio frivilliga bestämdes genom att beakta en alfasannolikhet på 0,05, en statistisk styrka på 0,80 och en skillnad på 3 % av kroppsvikten i slutet av studien. Beräkningen gjordes utifrån följande formel: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, där Zα / 2 är det kritiska värdet av normalfördelningen i α / 2 (till exempel för en 95 % konfidensnivå, α är 0,05 och det kritiska värdet är 1,96), Zβ är det kritiska värdet för normalfördelningen i β (till exempel, för en 80 % potens är β 0,2 och det kritiska värdet är 0,84), σ2 är populationsvarians och d är skillnaden att upptäcka.

Efter inkluderingen av två frivilliga kommer en preliminär analys att göras för att avgöra om studien ska fortsätta, baserat på biverkningar, säkerhetsproblem eller signifikant förändring i kroppsvikt.

Rekryteringsanvisningar Vid rekryteringen kommer forskarpersonen att få tydliga instruktioner och instrueras att följa sin vanliga kost, utan att anstränga sig för att gå ner i vikt. Disulfiram kommer att administreras i en dos av 500 mg per dag under en vecka, för att fortsätta med 250 mg per dag i 9 veckor. Deltagarna kommer att varnas för faran med alkohol i samband med intag av disulfiram, eftersom det kan orsaka allvarliga reaktioner. Deltagarna bör inte ta metronidazol eller paraldehyd, eller någon mat eller produkt som innehåller alkohol (inklusive munvatten, hostmediciner, vin eller vinäger för matlagning, vissa desserter och choklad, såväl som något som försökspersonen identifierar). Deltagarna kommer inte att dricka alkohol i någon mängd medan de tar disulfiram och under 14 dagar efter att ha tagit den sista dosen.

Som en extra försiktighetsåtgärd kommer volontären att uppmanas att undvika att använda produkter som kan leda till att huden absorberar små mängder alkohol eller vinäger, såsom aftershaveprodukter, parfymer, antiperspiranter, hudprodukter, antiseptika, sammandragande medel, hårfärger och andra. Deltagarna kommer att instrueras att kontrollera etiketten för att se om någon mat eller medicin innehåller alkohol. Deltagarna kommer också att undvika kontakt med icke-konsumtionsprodukter som kan innehålla alkohol, såsom thinner, lösningsmedel, färgämnen, lack och andra.

Variabler

Ålder, kön, längd, initial vikt, initialt kroppsmassaindex i kg/m2 kommer att bestämmas. Därefter daglig vikt på morgonen fasta i 8 timmar eller mer, med lätta underkläder, vid samma tid på dagen och på samma kliniska skala (Tanita 585f, Tokyo, Japan), som har en precision på +/- 100 g.

Laboratorietester inom 72 timmar innan studiens början, samt 7 dagar och sista behandlingsdagen och fyra veckor efter avslutad behandling. Blodprov med en fasta på minst 8 timmar: Hematisk cytologi, Erytrocytsedimentationshastighet, C-reaktivt protein, Glukos, Kreatinin, Totalt bilirubin, Alanintransaminas (ALT), aspartattransaminas (AST), Kolesterol, triglycerider, High-density lipoprotein ( HDL) kolesterol, Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol (beräknat), allmänt urintest.

ANALYS Variablerna kommer att registreras på ett fångstblad och deras analys kommer att utföras enligt deras karaktär. För den beskrivande analysen av de kvantitativa variablerna kommer medelvärden och deras standardavvikelse eller medianer och deras interkvartilintervall (Q1 till Q3) att rapporteras, beroende på om data är normala eller inte i sin fördelning; å andra sidan, för de kvalitativa variablerna kommer procentsatser, proportioner eller satser att rapporteras, beroende på vad som är lämpligt. Normaliteten i distributionen av data kommer att utföras med Shapiro-Wilk-testet.

Den jämförande analysen av de kvantitativa variablerna kommer att utföras med hjälp av parametriska eller icke-parametriska inferentiella tester, beroende på arten av fördelningen av variablerna. Förändringen i kroppsvikt kommer att bestämmas i absoluta och relativa värden (Kg). För att beakta att det finns en signifikant förändring, fastställs en skillnad på minst 3 % i vikt i förhållande till 9 veckor. Denna analys kommer att utföras med hjälp av det parade t-testet eller Wilcoxon signed rank test. Ändringar i kvalitativa variabler kommer att göras med hjälp av McNemar-testet. Ett värde på p <0,05 kommer att anses vara signifikant. Dataanalysen kommer att utföras med hjälp av statistikpaketet NCSS(r) statistical Software (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

ETISKA ASPEKTER Projektet lämnades in för godkännande till forsknings- och forskningsetiska kommittén vid ISSSTE-sjukhuset, Leon Mexiko. Detta forskningsprotokoll är baserat på den mexikanska allmänna hälsolagen och motsvarar en studie med större än minimal risk (kapitel I, artikel 17, avsnitt III), uppfyller bestämmelserna i artiklarna 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, i relation till studier på människor. På samma sätt följer den Helsingforsdeklarationen som antogs av den 64:e World Medical Assembly, Fortaleza, Brasilien (2013), och hänvisar till rekommendationerna att vägleda hälsopersonal i biomedicinsk forskning med människor, förutom att följa de internationella koder och hittills aktiva stadgar för god praxis inom området klinisk forskning. Denna undersökning kommer att vägledas enligt principerna om välgörenhet, icke-ondska, rättvisa och autonomi som anges i Belmont-rapporten.

Studiepersonal kommer att följa rekommendationer för god klinisk praxis. Forskningscentret där all data kommer att registreras (Laboratorios Doctor Macias), kommer att granskas minst en gång i månaden av personal på sjukhuset "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) som har tilldelats forskningen och etiska områden.

Patienternas integritet och sekretessen för de uppgifter som gör att de kan identifieras kommer att skyddas. Patienter måste frivilligt acceptera sitt deltagande och underteckna ett samtycke.

Alla ogynnsamma händelser och allvarliga biverkningar kommer att rapporteras genom att klassificera dem i tre grupper: inte relaterade till studieprocedurer, troligen relaterade till studieprocedurer och direkt relaterade till studieprocedurer.

Alla medlemmar av studiepersonalen förklarar att de inte har några intressekonflikter.