Respuesta del peso corporal con disulfiram en humanos

ANTECEDENTES El sobrepeso y la obesidad por alimentación que excede los requerimientos es un problema global cada vez más común. Se considera uno de los grandes desafíos de salud pública porque conduce al llamado "síndrome metabólico" y sus asociados como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y la esteatohepatitis no alcohólica. En 2016, más de 1900 millones de adultos mayores de 18 años tenían sobrepeso, de los cuales más de 650 millones eran obesos. Se estima que si no se hace nada, para 2030 cerca de la mitad de la población adulta mundial tendrá obesidad.

Se han tomado múltiples caminos para revertir el sobrepeso y la obesidad, con malos resultados. La intervención en el estilo de vida y las drogas anoréxicas dan como resultado una pérdida de peso mínima, que tiende a recuperarse fácilmente. Además, los medicamentos suelen tener demasiados efectos secundarios y han tenido que ser retirados de los esquemas de gestión e incluso del mercado. En México, por ejemplo, existen presentaciones comerciales aberrantes de fármacos que incluyen anoréxicos, benzodiazepinas, hormonas tiroideas y fármacos atropínicos en una sola cápsula. La cirugía bariátrica es más eficaz, pero es una solución extrema que se reserva para pacientes con obesidad mórbida y se asocia a su propia morbimortalidad postoperatoria. Por ello, es urgente contar con nuevos elementos terapéuticos que ayuden a adelgazar de manera efectiva y permanente; de lo contrario, no hay salida a este problema global.

Uno de los objetivos de estudio más atractivos para desarrollar fármacos contra el sobrepeso es la dinámica de la grasa corporal. El tejido adiposo no es inerte, sino que participa en el control del apetito, la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la temperatura corporal. El tejido adiposo blanco (TAB) almacena importantes reservas de energía. El tejido adiposo pardo (BAT) es un sitio importante de termogénesis, esencial para mantener la temperatura corporal regulada por la proteína desacopladora mitocondrial 1 (UCP-1), que se activa con la exposición al frío. El WAT puede adquirir características del BAT gracias a un "pardeamiento", que es la aparición de grasa parda dentro de depósitos de grasa blanca; esto mejora la termogénesis, aumenta el gasto de energía y reduce potencialmente la obesidad. Este pardeamiento y sus cambios metabólicos se han conseguido en ratones con el uso de digoxina, gracias a la inhibición del eje de la Interleucina-17 (IL-17).

El disulfiram (Antabuse®) está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos contra la adicción crónica al alcohol. En un estudio con ratones, el disulfiram evitó el aumento de peso corporal y el impacto adverso de una dieta obesogénica sobre la insulina; además, revirtió la obesidad inducida por la dieta y las disfunciones metabólicas establecidas, aparentemente debido a una reducción en la eficiencia de la alimentación y un aumento en el gasto de energía; También en ratones tratados con disulfiram se ha observado pérdida de tejido graso, reducción de la esteatohepatitis y reducción de la hiperplasia de los islotes pancreáticos, aparentemente debido a la promoción de la autofagia. Dados los potentes efectos antiobesogénicos en roedores, la reasignación clínica de disulfiram podría representar una nueva estrategia para tratar la obesidad y sus comorbilidades metabólicas. En el presente estudio, los investigadores propusieron un diseño de prueba de concepto para observar la seguridad del uso de disulfiram en adultos con un índice de masa corporal superior a 22, así como la eventual respuesta del peso corporal y los indicadores metabólicos séricos.

JUSTIFICACIÓN

Las diversas estrategias utilizadas para lograr el control y la reducción del peso corporal de los sujetos con sobrepeso y obesidad han mostrado poca efectividad. Lograr el control del peso corporal e incluso una disminución significativa del mismo, se asocia con resultados positivos para la salud de los pacientes. Existe evidencia in vivo respecto al uso de disulfiram en ratones obesos donde se logró una disminución significativa de peso y una mejora en aspectos metabólicos. El disulfiram es un fármaco aprobado para su uso en el control de la adicción al alcohol; usado correctamente es seguro. La realización de un estudio de prueba de concepto con disulfiram permitirá establecer pautas de estudios clínicos enfocados a su uso como coadyuvante en la reducción y control del peso corporal.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Ante el fracaso de diversas estrategias para controlar y disminuir el peso corporal en pacientes con sobrepeso u obesidad, existe evidencia in vivo respecto al uso de disulfiram como regulador del peso corporal en ratones. Por ello, se propone realizar un estudio en diez voluntarios humanos para responder a la siguiente pregunta:

¿Es seguro el uso de disulfiram durante 9 semanas y afecta significativamente el peso corporal?

HIPÓTESIS

H0: El uso de disulfiram durante 9 semanas no disminuye significativamente el peso corporal.

Hola: El uso de disulfiram durante 9 semanas disminuye significativamente el peso corporal.

OBJETIVOS Objetivo general. Determinar si el uso de disulfiram durante 9 semanas disminuye significativamente el peso corporal.

Objetivos particulares.

1. Describir las características antropométricas y clínicas de los participantes al inicio y al final del estudio.
2. Comparar las características antropométricas y clínicas de los participantes al inicio y al final del estudio.
3. Describa el efecto del disulfiram en el peso corporal de los participantes.
4. Determinar si existe una variación significativa en el peso corporal de los participantes.
5. Determinar si existen efectos secundarios del disulfiram en voluntarios, determinados por parámetros clínicos o de laboratorio.

MATERIAL Y MÉTODOS

Tipo de estudio: Ensayo clínico para prueba de concepto.

Diseño del estudio: Estudio experimental longitudinal prospectivo no comparativo.

Muestra de la población Cálculo del tamaño de la muestra: Se determinó un tamaño de muestra mínimo de diez voluntarios considerando una probabilidad alfa de 0,05, un poder estadístico de 0,80 y una diferencia del 3% del peso corporal al final del estudio. El cálculo se realizó en base a la siguiente fórmula: n = (Zα/2 + Zβ) 2 * 2 * σ2/d2, donde Zα/2 es el valor crítico de la distribución normal en α/2 (por ejemplo, para un 95 % de nivel de confianza, α es 0,05 y el valor crítico es 1,96), Zβ es el valor crítico de la distribución normal en β (por ejemplo, para una potencia del 80%, β es 0,2 y el valor crítico es 0,84), σ2 es el la varianza de la población y d es la diferencia a detectar.

Después de la inclusión de dos voluntarios, se realizará un análisis preliminar para determinar si el estudio debe continuar, en función de los efectos secundarios, problemas de seguridad o cambios significativos en el peso corporal.

Instrucciones de reclutamiento En el momento del reclutamiento, el sujeto de investigación recibirá instrucciones claras y se le indicará que siga su dieta habitual, sin hacer un esfuerzo por perder peso. El disulfiram se administrará a una dosis de 500 mg por día durante una semana, para continuar con 250 mg por día durante 9 semanas. Se advertirá a los participantes de la peligrosidad del alcohol en relación con la ingesta de disulfiram, ya que puede provocar reacciones graves. Los participantes no deben tomar metronidazol ni paraldehído, ni ningún alimento o producto que contenga alcohol (incluidos enjuagues bucales, medicamentos para la tos, vino o vinagre para cocinar, ciertos postres y chocolates, así como cualquiera que el sujeto identifique). Los participantes no beberán alcohol en ninguna cantidad mientras tomen disulfiram y durante 14 días después de tomar la última dosis.

Como precaución adicional, se le pedirá al voluntario que evite el uso de productos que puedan provocar la absorción cutánea de pequeñas cantidades de alcohol o vinagre, como productos para después del afeitado, colonias, perfumes, antitranspirantes, productos para la piel, antisépticos, astringentes, tintes para el cabello y otros. Se indicará a los participantes que revisen la etiqueta para ver si algún alimento o medicamento contiene alcohol. Asimismo, los participantes evitarán el contacto con productos no consumibles que puedan contener alcohol, como diluyentes, disolventes, tintes, lacas y otros.

Variables

Se determinará edad, sexo, talla, peso inicial, índice de masa corporal inicial en Kg/m2. Posteriormente, peso diario por la mañana en ayunas de 8 horas o más, con ropa interior liviana, a la misma hora del día y en la misma báscula clínica (Tanita 585f, Tokio, Japón), las cuales tienen una precisión de +/- 100 g.

Pruebas de laboratorio dentro de las 72 horas antes del inicio del estudio, así como 7 días y el último día de tratamiento y cuatro semanas después de finalizar el tratamiento. Análisis de sangre con un ayuno mínimo de 8 h: Citología hemática, Velocidad de sedimentación globular, Proteína C reactiva, Glucosa, Creatinina, Bilirrubinas totales, Alanina transaminasa (ALT), Aspartato transaminasa (AST), Colesterol, triglicéridos, Lipoproteína de alta densidad ( Colesterol HDL, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (calculado), análisis general de orina.

ANÁLISIS Las variables se registrarán en una hoja de captura y su análisis se realizará de acuerdo a su naturaleza. Para el análisis descriptivo de las variables cuantitativas se reportarán las medias y su desviación estándar o medianas y su rango intercuartílico (Q1 a Q3), dependiendo de si los datos son normales o no en su distribución; en cambio, para las variables cualitativas se reportarán porcentajes, proporciones o tasas, según corresponda. La normalidad en la distribución de los datos se realizará mediante la prueba de Shapiro-Wilk.

El análisis comparativo de las variables cuantitativas se realizará mediante pruebas inferenciales paramétricas o no paramétricas, según la naturaleza de la distribución de las variables. El cambio de peso corporal se determinará en valores absolutos y relativos (Kg). Para considerar que hay un cambio significativo se establece una diferencia de al menos un 3% en peso respecto a las 9 semanas. Este análisis se realizará utilizando la prueba t pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon. Los cambios en las variables cualitativas se realizarán mediante la prueba de McNemar. Se considerará significativo un valor de p < 0,05. El análisis de datos se llevará a cabo utilizando el paquete estadístico NCSS(r) software estadístico (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, EE. UU., ncss.com/software/ncss).

ASPECTOS ÉTICOS El proyecto se sometió a aprobación del Comité de Investigación y Ética en Investigación del hospital del ISSSTE, León México. Este protocolo de investigación se basa en la Ley General de Salud de México, y corresponde a un estudio con riesgo mayor que mínimo (Capítulo I, Artículo 17, fracción III), cumple con lo dispuesto en los Artículos 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, en relación con estudios en humanos. De igual forma, se adhiere a la declaración de Helsinki adoptada por la 64ª Asamblea Médica Mundial, Fortaleza, Brasil (2013), y se refiere a las recomendaciones para orientar al personal de salud en la investigación biomédica con seres humanos, además de seguir los códigos y estatutos vigentes hasta la fecha para el correcto ejercicio en el campo de la investigación clínica. Esta investigación se guiará bajo los principios de beneficencia, no maleficencia, justicia y autonomía señalados en el informe Belmont.

El personal del estudio seguirá las recomendaciones de buenas prácticas clínicas. El centro de investigación donde se registrarán todos los datos (Laboratorios Doctor Macias), será auditado por lo menos una vez al mes por personal del hospital del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado (ISSSTE) adscrito a la investigación y áreas de la ética.

Se protegerá la privacidad de los pacientes y la confidencialidad de los datos que permitan su identificación. Los pacientes deben aceptar voluntariamente su participación y firmar una carta de consentimiento.

Todos los eventos adversos y eventos adversos graves se informarán clasificándolos en 3 grupos: no relacionados con los procedimientos del estudio, probablemente relacionados con los procedimientos del estudio y directamente relacionados con los procedimientos del estudio.

Todos los miembros del personal del estudio declaran no tener conflictos de interés.