ヒトにおけるジスルフィラムによる体重反応

背景 必要量を超える食物による過体重および肥満は、ますます一般的な世界的な問題となっている。 これは、いわゆる「メタボリック シンドローム」や、糖尿病、高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎などの関連疾患につながるため、公衆衛生上の大きな課題の 1 つと考えられています。 2016 年には、18 歳以上の 19 億人以上の成人が太りすぎで、そのうち 6 億 5000 万人以上が肥満でした。 何も対策を講じなければ、2030 年までに世界の成人人口の約半数が肥満になると推定されています。

太りすぎや肥満を改善するために複数の方法が取られてきましたが、結果は芳しくありません。 生活習慣への介入と食欲抑制薬は、体重減少を最小限に抑え、簡単に回復する傾向があります。 さらに、薬物は副作用が多すぎる傾向があり、管理計画から、さらには市場からも撤退しなければなりませんでした。 たとえば、メキシコでは、食欲抑制薬、ベンゾジアゼピン、甲状腺ホルモン、およびアトロピン薬を単一のカプセルに含む薬の異常な商業的プレゼンテーションがあります. 肥満手術はより効果的ですが、それは病的肥満の患者のために予約されている極端な解決策であり、それ自体が術後の罹患率と死亡率に関連しています. したがって、効果的かつ永続的に体重を減らすのに役立つ新しい治療要素を用意することが急務です。そうでなければ、この世界的な問題から抜け出す方法はありません。

抗肥満薬を開発するための最も魅力的な研究対象の 1 つは、体脂肪のダイナミクスです。 脂肪組織は不活性ではありませんが、食欲、グルコース恒常性、インスリン感受性、および体温の制御に関与しています。 白色脂肪組織 (WAT) は重要なエネルギー貯蔵庫です。 褐色脂肪組織 (BAT) は熱発生の重要な部位であり、寒さにさらされることによって活性化されるミトコンドリア脱共役タンパク質 1 (UCP-1) によって調節される体温を維持するために不可欠です。 WAT は、白色脂肪の堆積物内の褐色脂肪の出現である「褐色化」のおかげで、BAT の特徴を獲得できます。これにより、熱発生が改善され、エネルギー消費が増加し、肥満が減少する可能性があります。 この褐変とその代謝変化は、インターロイキン-17 (IL-17) 軸の阻害のおかげで、ジゴキシンを使用してマウスで達成されました。

ジスルフィラム (Antabuse®) は、食品医薬品局によって慢性アルコール依存症に対して承認されています。 マウスの研究では、ジスルフィラムは体重増加を防ぎ、インスリンに対する肥満誘発食の悪影響を防ぎました。さらに、明らかに摂食効率の低下とエネルギー消費の増加により、確立された食事に起因する肥満と代謝機能障害が元に戻りました。また、ジスルフィラムで処理したマウスでは、明らかにオートファジーの促進により、脂肪組織の喪失、脂肪性肝炎の減少、および膵島の過形成の減少が観察されました。 げっ歯類における強力な抗肥満効果を考えると、ジスルフィラムの臨床的再割り当ては、肥満とその代謝併存疾患を治療するための新しい戦略となる可能性があります。 本研究では、研究者らは、ボディマス指数が 22 を超える成人におけるジスルフィラム使用の安全性、ならびに体重および血清代謝指標の最終的な反応を観察するための概念実証デザインを提案しました。

正当化

過体重および肥満の被験者の体重の制御および減少を達成するために使用されるさまざまな戦略は、ほとんど効果を示していません。 体重のコントロールを達成すること、さらには体重を大幅に減らすことは、患者の健康に良い結果をもたらします。 肥満マウスにおけるジスルフィラムの使用に関する in vivo での証拠があり、体重の大幅な減少と代謝面の改善が達成されました。 ジスルフィラムは、アルコール依存症のコントロールに使用することが承認された薬です。正しく使えば安全です。 ジスルフィラムの概念実証研究を実施することで、体重の減少と管理における補助剤としてのジスルフィラムの使用に焦点を当てた臨床研究のガイドラインを確立することができます。

問題文

太りすぎまたは肥満の患者の体重を制御および減少させるためのさまざまな戦略の失敗を考えると、マウスの体重の調節因子としてのジスルフィラムの使用に関する in vivo の証拠があります。 したがって、次の質問に答えるために、10人の人間のボランティアで研究を行うことが提案されています。

ジスルフィラムを 9 週間使用することは安全で、体重に大きな影響を与えますか?

仮説

H0: ジスルフィラムを 9 週間使用しても、体重は有意に減少しません。

こんにちは: ジスルフィラムを 9 週間使用すると、体重が大幅に減少します。

目的 一般的な目的。 ジスルフィラムを 9 週間使用した場合に体重が有意に減少するかどうかを判断すること。

特定の目的。

1. 研究の開始時と終了時の参加者の人体計測的および臨床的特徴を説明してください。
2. 研究の開始時と終了時に、参加者の人体計測的および臨床的特徴を比較します。
3. 参加者の体重に対するジスルフィラムの効果を説明してください。
4. 参加者の体重に大きな変動があるかどうかを判断します。
5. 臨床的または実験的パラメーターによって決定された、ボランティアにジスルフィラムの副作用があるかどうかを判断します。

材料と方法

研究の種類: 概念実証のための臨床試験。

研究デザイン：非比較前向き縦断実験研究。

母集団サンプル サンプル サイズの計算: 0.05 のアルファ確率、0.80 の統計的検出力、および研究終了時の体重の 3% の差を考慮して、10 人のボランティアの最小サンプル サイズを決定しました。 計算は次の式に基づいて行われました: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2、ここで Zα / 2 は α / 2 の正規分布の臨界値です (たとえば、95 % 信頼度、α は 0.05、臨界値は 1.96)、Zβ は β の正規分布の臨界値 (たとえば、80% 検出力の場合、β は 0.2、臨界値は 0.84)、σ2 は母分散であり、d は検出する差です。

2人のボランティアを含めた後、副作用、安全性への懸念、または体重の大幅な変化に基づいて、研究を継続すべきかどうかを判断するための予備分析が行われます.

募集の指示 募集の際、研究対象者には明確な指示が与えられ、体重を減らす努力をせずに、通常の食事に従うように指示されます。 ジスルフィラムは 1 日 500 mg を 1 週間投与し、1 日 250 mg を 9 週間続けます。 参加者は、深刻な反応を引き起こす可能性があるため、ジスルフィラムの摂取に関連してアルコールの危険性について警告されます. 参加者は、メトロニダゾールまたはパラアルデヒド、またはアルコールを含む食品または製品 (うがい薬、咳止め薬、料理用のワインまたは酢、特定のデザートおよびチョコレート、および被験者が特定したものを含む) を摂取してはなりません。 参加者は、ジスルフィラムを服用している間、および最後の服用後14日間は、アルコールを一切飲みません.

特別な予防措置として、ボランティアは、アフターシェーブ製品、オーデコロン、香水、制汗剤、スキン製品、防腐剤、収斂剤など、少量のアルコールや酢が皮膚に吸収される可能性のある製品の使用を避けるよう求められます。染毛剤など。 参加者は、ラベルをチェックして、食品や医薬品にアルコールが含まれているかどうかを確認するように指示されます。 また、参加者は、シンナー、溶剤、染料、ラッカーなど、アルコールを含む可能性のある非消耗品との接触を避けます。

変数

年齢、性別、身長、初期体重、初期体重指数 (Kg/m2) が決定されます。 続いて、同じ時間帯に、同じ臨床スケール (Tanita 585f、東京、日本) で、8 時間以上の朝の断食で毎日の体重を、明るい下着で測定し、精度は +/- 100 g です。

研究開始前の72時間以内、ならびに治療の7日後および最終日、ならびに治療終了後4週間以内の臨床検査。 最低 8 時間の絶食での血液検査: 血球細胞診、赤血球沈降速度、C 反応性タンパク質、グルコース、クレアチニン、総ビリルビン、アラニン トランスアミナーゼ (ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)、コレステロール、トリグリセリド、高密度リポタンパク質 ( HDL) コレステロール、低密度リポ蛋白 (LDL) コレステロール (計算値)、一般的な尿検査。

分析 変数はキャプチャシートに記録され、それらの分析はその性質に従って実行されます。 量的変数の記述的分析では、データがその分布において正規であるかどうかに応じて、平均とその標準偏差または中央値と四分位範囲 (Q1 から Q3) が報告されます。一方、質的変数については、パーセンテージ、比率、または率が適宜報告されます。 データの分布の正規性は、Shapiro-Wilk 検定を使用して実行されます。

定量的変数の比較分析は、変数の分布の性質に応じて、パラメトリックまたはノンパラメトリックの推論テストを使用して実行されます。 体重の変化は、絶対値および相対値 (Kg) で決定されます。 有意な変化があると見なすには、9 週間に対して体重で少なくとも 3% の差が確立されます。 この分析は、対応のある t 検定またはウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して実行されます。 定性的変数の変更は、マクネマー検定を使用して行われます。 p <0.05 の値は有意と見なされます。 データ分析は、統計パッケージ NCSS(r) 統計ソフトウェア (2018) を使用して実行されます。 (12.0.2. NCSS(r)、LLC。 米国ユタ州ケイズビル、ncss.com/software/ncss)。

倫理的側面 このプロジェクトは、メキシコのレオンにある ISSSTE 病院の研究および研究倫理委員会に承認のために提出されました。 この研究プロトコルは、メキシコの一般保健法に基づいており、最小限のリスクを超える研究に対応し (第 I 章、第 17 条、セクション III)、第 13、14、16、19、20、21 条の規定に準拠しています。 、22、ヒトでの研究に関連して。 同様に、第 64 回世界医学会議、フォルタレザ、ブラジル (2013 年) で採択されたヘルシンキ宣言を順守し、国際的な規範および規則に従うことに加えて、人間を対象とした生物医学研究において医療従事者を導くための推奨事項に言及しています。臨床研究の分野における適切な実践のために今日まで有効な法律。 この調査は、ベルモント報告書に示されている善行、無害、正義、および自律性の原則に基づいて行われます。

研究スタッフは、優れた臨床実践の推奨事項に従います。 すべてのデータが記録される研究センター (Laboratorios Doctor Macias) は、研究に割り当てられた "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) 病院の職員によって、少なくとも月に 1 回監査されます。倫理分野。

患者のプライバシーと個人を特定できるデータの機密性は保護されます。 患者は自発的に参加を受け入れ、同意書に署名する必要があります。

すべての有害事象および重篤な有害事象は、それらを 3 つのグループに分類して報告されます: 研究手順に関連しない、おそらく研究手順に関連する、および研究手順に直接関連する。

研究スタッフ全員が、利益相反がないことを宣言します。