Réponse du poids corporel avec le disulfiram chez l'homme

CONTEXTE Le surpoids et l'obésité dus à une alimentation qui dépasse les besoins est un problème mondial de plus en plus courant. Elle est considérée comme l'un des grands défis de santé publique car elle entraîne ce que l'on appelle le "syndrome métabolique" et ses associés tels que le diabète sucré, l'hypertension et la stéatohépatite non alcoolique. En 2016, plus de 1,9 milliard d'adultes âgés de 18 ans et plus étaient en surpoids, dont plus de 650 millions étaient obèses. On estime que si rien n'est fait, d'ici 2030, environ la moitié de la population adulte mondiale souffrira d'obésité.

De multiples voies ont été empruntées pour inverser le surpoids et l'obésité, avec des résultats médiocres. L'intervention sur le mode de vie et les médicaments anorexigènes entraînent une perte de poids minimale, qui a tendance à être facilement récupérée. De plus, les médicaments ont tendance à avoir trop d'effets secondaires et ont dû être retirés des schémas de gestion et même du marché. Au Mexique, par exemple, il existe des présentations commerciales aberrantes de médicaments qui incluent des anorexigènes, des benzodiazépines, des hormones thyroïdiennes et des médicaments atropiniques dans une seule capsule. La chirurgie bariatrique est plus efficace, mais c'est une solution extrême réservée aux patients souffrant d'obésité morbide et elle est associée à sa propre morbi-mortalité postopératoire. Par conséquent, il est urgent de disposer de nouveaux éléments thérapeutiques qui aident à perdre du poids efficacement et durablement ; sinon, il n'y a pas d'issue à ce problème mondial.

L'une des cibles d'étude les plus attrayantes pour le développement de médicaments anti-surpoids est la dynamique de la graisse corporelle. Le tissu adipeux n'est pas inerte, mais participe au contrôle de l'appétit, de l'homéostasie du glucose, de la sensibilité à l'insuline et de la température corporelle. Le tissu adipeux blanc (WAT) stocke d'importantes réserves d'énergie. Le tissu adipeux brun (BAT) est un site important de thermogenèse, essentiel pour maintenir la température corporelle régulée par la protéine de découplage mitochondriale 1 (UCP-1), qui est activée par l'exposition au froid. Le WAT peut acquérir les caractéristiques du BAT grâce à un « browning », qui est l'apparition de graisse brune au sein de dépôts de graisse blanche ; cela améliore la thermogenèse, augmente la dépense énergétique et réduit potentiellement l'obésité. Ce brunissement et ses changements métaboliques ont été obtenus chez la souris avec l'utilisation de digoxine, grâce à l'inhibition de l'axe Interleukine-17 (IL-17).

Le disulfiram (Antabuse®) est approuvé par la Food and Drug Administration contre la dépendance chronique à l'alcool. Dans une étude chez la souris, le disulfirame a empêché le gain de poids corporel et a empêché l'impact négatif d'un régime obésogène sur l'insuline ; en outre, il a inversé l'obésité induite par l'alimentation et les dysfonctionnements métaboliques, apparemment dus à une réduction de l'efficacité alimentaire et à une augmentation de la dépense énergétique ; Également chez les souris traitées avec du disulfirame, une perte de tissu adipeux, une réduction de la stéatohépatite et une réduction de l'hyperplasie des îlots pancréatiques ont été observées, apparemment dues à la promotion de l'autophagie. Compte tenu des puissants effets anti-obésogènes chez les rongeurs, la réaffectation clinique du disulfirame pourrait représenter une nouvelle stratégie pour traiter l'obésité et ses comorbidités métaboliques. Dans la présente étude, les chercheurs ont proposé une conception de preuve de concept pour observer la sécurité de l'utilisation du disulfirame chez les adultes ayant un indice de masse corporelle supérieur à 22, ainsi que la réponse éventuelle du poids corporel et des indicateurs métaboliques sériques.

JUSTIFICATION

Les différentes stratégies utilisées pour contrôler et réduire le poids corporel des sujets en surpoids et obèses ont montré peu d'efficacité. Le contrôle du poids corporel et même une diminution significative de celui-ci sont associés à des résultats positifs pour la santé des patients. Il existe des preuves in vivo concernant l'utilisation du disulfirame chez les souris obèses où une diminution significative du poids et une amélioration des aspects métaboliques ont été obtenues. Le disulfirame est un médicament approuvé pour une utilisation dans le contrôle de la dépendance à l'alcool ; utilisé correctement, il est sûr. La réalisation d'une étude de preuve de concept avec le disulfirame permettra d'établir des lignes directrices sur les études cliniques axées sur son utilisation comme adjuvant dans la réduction et le contrôle du poids corporel.

ÉNONCÉ DU PROBLÈME

Étant donné l'échec de diverses stratégies pour contrôler et diminuer le poids corporel chez les patients en surpoids ou obèses, il existe des preuves in vivo concernant l'utilisation du disulfirame comme régulateur du poids corporel chez la souris. Par conséquent, il est proposé de réaliser une étude chez dix volontaires humains pour répondre à la question suivante :

L'utilisation de disulfirame pendant 9 semaines est-elle sûre et affecte-t-elle de manière significative le poids corporel ?

HYPOTHÈSE

H0 : L'utilisation de disulfirame pendant 9 semaines ne diminue pas significativement le poids corporel.

Salut: L'utilisation de disulfirame pendant 9 semaines diminue considérablement le poids corporel.

OBJECTIFS Objectif général. Déterminer si l'utilisation de disulfirame pendant 9 semaines diminue significativement le poids corporel.

Objectifs particuliers.

1. Décrire les caractéristiques anthropométriques et cliniques des participants au début et à la fin de l'étude.
2. Comparer les caractéristiques anthropométriques et cliniques des participants au début et à la fin de l'étude.
3. Décrivez l'effet du disulfirame sur le poids corporel des participants.
4. Déterminez s'il y a une variation significative du poids corporel des participants.
5. Déterminer s'il y a des effets secondaires du disulfirame chez les volontaires, déterminés par des paramètres cliniques ou de laboratoire.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Type d'étude : Essai clinique de preuve de concept.

Conception de l'étude : Étude expérimentale longitudinale prospective non comparative.

Échantillon de population Calcul de la taille de l'échantillon : Une taille d'échantillon minimale de dix volontaires a été déterminée en considérant une probabilité alpha de 0,05, une puissance statistique de 0,80 et une différence de 3 % du poids corporel à la fin de l'étude. Le calcul a été fait à partir de la formule suivante : n = (Zα/2 + Zβ) 2 * 2 * σ2/d2, où Zα/2 est la valeur critique de la loi normale en α/2 (par exemple, pour un 95 % niveau de confiance, α est 0,05 et la valeur critique est 1,96), Zβ est la valeur critique de la distribution normale en β (par exemple, pour une puissance de 80 %, β est 0,2 et la valeur critique est 0,84), σ2 est la variance de la population et d est la différence à détecter.

Après l'inclusion de deux volontaires, une analyse préliminaire sera effectuée pour déterminer si l'étude doit se poursuivre, en fonction des effets secondaires, des problèmes de sécurité ou d'un changement significatif du poids corporel.

Consignes de recrutement Lors du recrutement, le sujet de recherche recevra des consignes claires et sera instruit de suivre son régime alimentaire habituel, sans faire d'effort pour perdre du poids. Le disulfiram sera administré à la dose de 500 mg par jour pendant une semaine, pour continuer à 250 mg par jour pendant 9 semaines. Les participants seront avertis du danger de l'alcool par rapport à la prise de disulfirame, car il peut provoquer des réactions graves. Les participants ne doivent pas prendre de métronidazole ou de paraldéhyde, ni aucun aliment ou produit contenant de l'alcool (y compris les bains de bouche, les médicaments contre la toux, le vin ou le vinaigre pour cuisiner, certains desserts et chocolats, ainsi que tout ce que le sujet identifie). Les participants ne boiront aucune quantité d'alcool pendant la prise de disulfirame et pendant 14 jours après la prise de la dernière dose.

Par mesure de précaution supplémentaire, il sera demandé au volontaire d'éviter l'utilisation de produits pouvant entraîner l'absorption cutanée de petites quantités d'alcool ou de vinaigre, tels que les produits après-rasage, les eaux de Cologne, les parfums, les antisudorifiques, les produits pour la peau, les antiseptiques, les astringents, teintures capillaires et autres. Les participants seront invités à vérifier l'étiquette pour voir si un aliment ou un médicament contient de l'alcool. De plus, les participants éviteront tout contact avec des produits non consommables pouvant contenir de l'alcool, tels que des diluants à peinture, des solvants, des colorants, des laques et autres.

variables

L'âge, le sexe, la taille, le poids initial, l'indice de masse corporelle initial en Kg/m2 seront déterminés. Par la suite, poids quotidien le matin à jeun depuis 8 heures ou plus, avec des sous-vêtements légers, à la même heure de la journée et sur la même échelle clinique (Tanita 585f, Tokyo, Japon), qui ont une précision de +/- 100 g.

Tests de laboratoire dans les 72 heures avant le début de l'étude, ainsi que 7 jours et le dernier jour de traitement et quatre semaines après la fin du traitement. Tests sanguins avec un jeûne minimum de 8 h : Cytologie hématique, Vitesse de sédimentation des érythrocytes, Protéine C-réactive, Glucose, Créatinine, Bilirubines totales, Alanine transaminase (ALT), Aspartate transaminase (AST), Cholestérol, Triglycérides, Lipoprotéines de haute densité ( cholestérol HDL), cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) (calculé), analyse d'urine générale.

ANALYSE Les variables seront enregistrées sur une feuille de saisie et leur analyse sera effectuée selon leur nature. Pour l'analyse descriptive des variables quantitatives, les moyennes et leur écart-type ou les médianes et leur intervalle interquartile (Q1 à Q3) seront rapportés, selon que la donnée est normale ou non dans sa distribution ; en revanche, pour les variables qualitatives, des pourcentages, des proportions ou des taux seront reportés, selon le cas. La normalité dans la distribution des données sera effectuée à l'aide du test de Shapiro-Wilk.

L'analyse comparative des variables quantitatives sera effectuée à l'aide de tests inférentiels paramétriques ou non paramétriques, selon la nature de la distribution des variables. Le changement de poids corporel sera déterminé en valeurs absolues et relatives (Kg). Pour considérer qu'il y a un changement significatif, une différence d'au moins 3% de poids par rapport à 9 semaines est établie. Cette analyse sera effectuée à l'aide du test t apparié ou du test des rangs signés de Wilcoxon. Les modifications des variables qualitatives seront effectuées à l'aide du test de McNemar. Une valeur de p < 0,05 sera considérée comme significative. L'analyse des données sera effectuée à l'aide du logiciel statistique NCSS(r) (2018). (12.0.2. NCSS(r), LLC. Kaysville, Utah, États-Unis, ncss.com/software/ncss).

ASPECTS ÉTHIQUES Le projet a été soumis pour approbation au comité d'éthique de la recherche et de la recherche de l'hôpital ISSSTE, Leon Mexico. Ce protocole de recherche est basé sur la loi générale sur la santé mexicaine et correspond à une étude avec un risque supérieur au minimum (chapitre I, article 17, section III), est conforme aux dispositions des articles 13, 14, 16, 19, 20 , 21 ,22, en relation avec des études chez l'homme. De la même manière, il adhère à la déclaration d'Helsinki adoptée par la 64e Assemblée médicale mondiale, Fortaleza, Brésil (2013), et se réfère aux recommandations pour guider le personnel de santé dans la recherche biomédicale avec des êtres humains, en plus de suivre les codes internationaux et lois en vigueur à ce jour pour la bonne pratique dans le domaine de la recherche clinique. Cette enquête sera guidée par les principes de bienfaisance, de non-malfaisance, de justice et d'autonomie indiqués dans le rapport Belmont.

Le personnel de l'étude suivra les bonnes recommandations de pratique clinique. Le centre de recherche où toutes les données seront enregistrées (Laboratorios Doctor Macias), sera audité au moins une fois par mois par le personnel de l'hôpital "Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado" (ISSSTE) affecté à la recherche et domaines de l'éthique.

La vie privée des patients et la confidentialité des données permettant leur identification seront protégées. Les patients doivent accepter volontairement leur participation et signer une lettre de consentement.

Tous les événements indésirables et les événements indésirables graves seront signalés en les classant en 3 groupes : non liés aux procédures de l'étude, probablement liés aux procédures de l'étude et directement liés aux procédures de l'étude.

Tous les membres du personnel de l'étude déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.