Reaktion auf das Körpergewicht mit Disulfiram beim Menschen

HINTERGRUND Übergewicht und Adipositas durch über die Anforderungen hinausgehende Ernährung ist ein weltweit zunehmendes Problem. Sie gilt als eine der großen Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit, da sie zum sogenannten „metabolischen Syndrom“ und seinen Begleiterscheinungen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und nichtalkoholischer Steatohepatitis führt. Im Jahr 2016 waren mehr als 1,9 Milliarden Erwachsene ab 18 Jahren übergewichtig, davon mehr als 650 Millionen fettleibig. Es wird geschätzt, dass bis 2030 etwa die Hälfte der erwachsenen Weltbevölkerung fettleibig sein wird, wenn nichts unternommen wird.

Es wurden mehrere Wege beschritten, um Übergewicht und Fettleibigkeit umzukehren, mit schlechten Ergebnissen. Lifestyle-Eingriffe und Anorektika führen zu einem minimalen Gewichtsverlust, der in der Regel leicht wiedererlangt werden kann. Darüber hinaus haben Medikamente tendenziell zu viele Nebenwirkungen und mussten aus Behandlungsplänen und sogar vom Markt genommen werden. In Mexiko zum Beispiel gibt es abweichende kommerzielle Präsentationen von Medikamenten, die Anorektika, Benzodiazepine, Schilddrüsenhormone und Atropin-Medikamente in einer einzigen Kapsel enthalten. Adipositaschirurgie ist effektiver, aber es ist eine extreme Lösung, die Patienten mit krankhafter Fettleibigkeit vorbehalten ist und mit ihrer eigenen postoperativen Morbidität und Mortalität verbunden ist. Daher ist es dringend erforderlich, neue therapeutische Elemente zu haben, die helfen, effektiv und dauerhaft Gewicht zu verlieren; Andernfalls gibt es keinen Ausweg aus diesem globalen Problem.

Eines der attraktivsten Studienziele für die Entwicklung von Medikamenten gegen Übergewicht ist die Dynamik des Körperfetts. Fettgewebe ist nicht inert, sondern beteiligt sich an der Kontrolle des Appetits, der Glukosehomöostase, der Insulinsensitivität und der Körpertemperatur. Weißes Fettgewebe (WAT) speichert wichtige Energiereserven. Braunes Fettgewebe (BAT) ist ein wichtiger Ort der Thermogenese, der für die Aufrechterhaltung der Körpertemperatur unerlässlich ist, die durch das mitochondriale Entkopplungsprotein 1 (UCP-1) reguliert wird, das durch Kälteeinwirkung aktiviert wird. Das WAT kann dank einer "Bräunung", die das Auftreten von braunem Fett innerhalb von weißen Fettablagerungen ist, Eigenschaften des BAT annehmen; Dies verbessert die Thermogenese, erhöht den Energieverbrauch und reduziert möglicherweise Fettleibigkeit. Diese Bräunung und ihre metabolischen Veränderungen wurden bei Mäusen durch die Verwendung von Digoxin dank der Hemmung der Interleukin-17 (IL-17)-Achse erreicht.

Disulfiram (Antabuse®) ist von der Food and Drug Administration gegen chronische Alkoholabhängigkeit zugelassen. In einer Mausstudie verhinderte Disulfiram eine Gewichtszunahme und verhinderte die nachteilige Auswirkung einer adipösen Ernährung auf Insulin; darüber hinaus kehrte es etablierte ernährungsbedingte Fettleibigkeit und metabolische Dysfunktionen zurück, offensichtlich aufgrund einer Verringerung der Fütterungseffizienz und eines Anstiegs des Energieverbrauchs; Auch bei Mäusen, die mit Disulfiram behandelt wurden, wurde ein Verlust von Fettgewebe, eine Verringerung der Steatohepatitis und eine Verringerung der Hyperplasie der Pankreasinseln beobachtet, offenbar aufgrund der Förderung der Autophagie. Angesichts der starken anti-adipositas-Wirkung bei Nagern könnte die klinische Neuzuordnung von Disulfiram eine neue Strategie zur Behandlung von Adipositas und ihren metabolischen Komorbiditäten darstellen. In der vorliegenden Studie schlugen die Forscher ein Proof-of-Concept-Design vor, um die Sicherheit der Anwendung von Disulfiram bei Erwachsenen mit einem Body-Mass-Index von mehr als 22 sowie die mögliche Reaktion von Körpergewicht und Serumstoffwechselindikatoren zu beobachten.

RECHTFERTIGUNG

Die verschiedenen Strategien, die verwendet werden, um eine Kontrolle und Verringerung des Körpergewichts von übergewichtigen und fettleibigen Personen zu erreichen, haben wenig Wirksamkeit gezeigt. Das Erreichen einer Kontrolle des Körpergewichts und sogar einer signifikanten Abnahme desselben ist mit positiven Ergebnissen für die Gesundheit der Patienten verbunden. Es gibt In-vivo-Evidenz für die Verwendung von Disulfiram bei adipösen Mäusen, bei denen eine signifikante Gewichtsabnahme und eine Verbesserung der metabolischen Aspekte erzielt wurden. Disulfiram ist ein Medikament, das zur Kontrolle der Alkoholabhängigkeit zugelassen ist; richtig verwendet ist es sicher. Die Durchführung einer Proof-of-Concept-Studie mit Disulfiram wird die Erstellung von Richtlinien für klinische Studien ermöglichen, die sich auf seine Verwendung als Ergänzung bei der Reduzierung und Kontrolle des Körpergewichts konzentrieren.

PROBLEMSTELLUNG

Angesichts des Scheiterns verschiedener Strategien zur Kontrolle und Verringerung des Körpergewichts bei übergewichtigen oder adipösen Patienten gibt es In-vivo-Evidenz für die Verwendung von Disulfiram als Regulator des Körpergewichts bei Mäusen. Daher wird vorgeschlagen, eine Studie an zehn menschlichen Freiwilligen durchzuführen, um die folgende Frage zu beantworten:

Ist die Anwendung von Disulfiram über 9 Wochen sicher und beeinflusst es das Körpergewicht signifikant?

HYPOTHESE

H0: Die Anwendung von Disulfiram über 9 Wochen verringert das Körpergewicht nicht signifikant.

Hallo: Die Verwendung von Disulfiram für 9 Wochen verringert das Körpergewicht signifikant.

ZIELE Allgemeines Ziel. Um festzustellen, ob die Anwendung von Disulfiram über 9 Wochen das Körpergewicht signifikant verringert.

Besondere Ziele.

1. Beschreiben Sie die anthropometrischen und klinischen Merkmale der Teilnehmer zu Beginn und am Ende der Studie.
2. Vergleichen Sie die anthropometrischen und klinischen Merkmale der Teilnehmer zu Beginn und am Ende der Studie.
3. Beschreiben Sie die Wirkung von Disulfiram auf das Körpergewicht der Teilnehmer.
4. Bestimmen Sie, ob es eine signifikante Variation im Körpergewicht der Teilnehmer gibt.
5. Bestimmen Sie, ob es Nebenwirkungen von Disulfiram bei Freiwilligen gibt, bestimmt durch klinische oder Laborparameter.

MATERIAL UND METHODEN

Art der Studie: Klinische Studie zum Proof of Concept.

Studiendesign: Nicht vergleichende prospektive experimentelle Längsschnittstudie.

Bevölkerungsstichprobe Berechnung der Stichprobengröße: Unter Berücksichtigung einer Alpha-Wahrscheinlichkeit von 0,05, einer statistischen Power von 0,80 und einer Differenz von 3 % des Körpergewichts am Ende der Studie wurde eine Mindeststichprobengröße von zehn Probanden ermittelt. Die Berechnung erfolgte nach folgender Formel: n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2, wobei Zα / 2 der kritische Wert der Normalverteilung in α / 2 ist (zum Beispiel für einen 95 % Konfidenzniveau, α ist 0,05 und der kritische Wert ist 1,96), Zβ ist der kritische Wert der Normalverteilung in β (z. B. für eine Potenz von 80 % ist β 0,2 und der kritische Wert ist 0,84), σ2 ist der Populationsvarianz und d ist die zu erkennende Differenz.

Nach der Aufnahme von zwei Freiwilligen wird eine vorläufige Analyse durchgeführt, um festzustellen, ob die Studie aufgrund von Nebenwirkungen, Sicherheitsbedenken oder einer signifikanten Veränderung des Körpergewichts fortgesetzt werden sollte.

Rekrutierungsanweisungen Bei der Rekrutierung erhält die Versuchsperson klare Anweisungen und wird angewiesen, ihre übliche Ernährung einzuhalten, ohne sich um eine Gewichtsabnahme zu bemühen. Disulfiram wird in einer Dosis von 500 mg pro Tag für eine Woche verabreicht, um 250 mg pro Tag für 9 Wochen fortzusetzen. Die Teilnehmer werden auf die Gefahr von Alkohol im Zusammenhang mit der Einnahme von Disulfiram hingewiesen, da dies schwerwiegende Reaktionen hervorrufen kann. Die Teilnehmer sollten kein Metronidazol oder Paraldehyd oder andere Lebensmittel oder Produkte einnehmen, die Alkohol enthalten (einschließlich Mundspülungen, Hustenmittel, Wein oder Essig zum Kochen, bestimmte Desserts und Schokolade sowie alle, die der Proband identifiziert). Die Teilnehmer werden während der Einnahme von Disulfiram und für 14 Tage nach Einnahme der letzten Dosis keinen Alkohol in irgendeiner Menge trinken.

Als zusätzliche Vorsichtsmaßnahme wird der Freiwillige gebeten, die Verwendung von Produkten zu vermeiden, die zu einer Aufnahme geringer Mengen von Alkohol oder Essig durch die Haut führen könnten, wie z. Haarfärbemittel und andere. Die Teilnehmer werden angewiesen, das Etikett zu überprüfen, um festzustellen, ob Lebensmittel oder Medikamente Alkohol enthalten. Außerdem vermeiden die Teilnehmer den Kontakt mit nicht konsumierbaren Produkten, die Alkohol enthalten können, wie z. B. Farbverdünner, Lösungsmittel, Farbstoffe, Lacke und andere.

Variablen

Alter, Geschlecht, Größe, Anfangsgewicht, anfänglicher Body-Mass-Index in Kg/m2 werden bestimmt. Anschließend tägliches Gewicht am Morgen nüchtern für 8 Stunden oder mehr, mit leichter Unterwäsche, zur gleichen Tageszeit und auf der gleichen klinischen Waage (Tanita 585f, Tokio, Japan), die eine Genauigkeit von +/- 100 g hat.

Laboruntersuchungen innerhalb von 72 Stunden vor Studienbeginn sowie 7 Tage und am letzten Behandlungstag und vier Wochen nach Behandlungsende. Bluttests mit einer Mindestnüchternzeit von 8 h: Hämatische Zytologie, Erythrozytensenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein, Glukose, Kreatinin, Gesamtbilirubin, Alanintransaminase (ALT), Aspartattransaminase (AST), Cholesterin, Triglyceride, High-Density-Lipoprotein ( HDL)-Cholesterin, Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin (berechnet), allgemeiner Urintest.

ANALYSE Die Variablen werden auf einem Erfassungsblatt aufgezeichnet und ihre Analyse wird entsprechend ihrer Art durchgeführt. Für die deskriptive Analyse der quantitativen Variablen werden Mittelwerte und ihre Standardabweichung oder Mediane und ihr Interquartilsabstand (Q1 bis Q3) angegeben, je nachdem, ob die Daten in ihrer Verteilung normal sind oder nicht; andererseits werden für die qualitativen Variablen je nach Bedarf Prozentsätze, Anteile oder Quoten angegeben. Die Normalverteilung der Daten wird mit dem Shapiro-Wilk-Test durchgeführt.

Die vergleichende Analyse der quantitativen Variablen wird je nach Art der Verteilung der Variablen mit parametrischen oder nicht-parametrischen Inferenztests durchgeführt. Die Veränderung des Körpergewichts wird in absoluten und relativen Werten (kg) bestimmt. Um davon auszugehen, dass es sich um eine signifikante Veränderung handelt, wird ein Gewichtsunterschied von mindestens 3 % bezogen auf 9 Wochen festgestellt. Diese Analyse wird mit dem gepaarten t-Test oder dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test durchgeführt. Änderungen in qualitativen Variablen werden unter Verwendung des McNemar-Tests vorgenommen. Ein Wert von p < 0,05 wird als signifikant betrachtet. Die Datenanalyse wird mit dem Statistikpaket NCSS(r) Statistic Software (2018) durchgeführt. (12.0.2. NCSS®, LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/ncss).

ETHISCHE ASPEKTE Das Projekt wurde der Forschungs- und Forschungsethikkommission des ISSSTE-Krankenhauses in Leon, Mexiko, zur Genehmigung vorgelegt. Dieses Forschungsprotokoll basiert auf dem mexikanischen allgemeinen Gesundheitsgesetz und entspricht einer Studie mit mehr als minimalem Risiko (Kapitel I, Artikel 17, Abschnitt III), entspricht den Bestimmungen der Artikel 13, 14, 16, 19, 20, 21 ,22, in Bezug auf Studien am Menschen. In gleicher Weise hält es sich an die Deklaration von Helsinki, die von der 64. World Medical Assembly, Fortaleza, Brasilien (2013) verabschiedet wurde, und verweist auf die Empfehlungen zur Anleitung des Gesundheitspersonals bei der biomedizinischen Forschung mit Menschen, zusätzlich zur Befolgung der internationalen Kodizes und geltende Statuten für die ordnungsgemäße Ausübung der klinischen Forschung. Diese Untersuchung wird von den im Belmont-Bericht angegebenen Grundsätzen der Wohltätigkeit, Schadensvermeidung, Gerechtigkeit und Autonomie geleitet.

Das Studienpersonal befolgt die Empfehlungen der guten klinischen Praxis. Das Forschungszentrum, in dem alle Daten erfasst werden (Laboratorios Doctor Macias), wird mindestens einmal im Monat von Personal des mit der Forschung beauftragten Krankenhauses „Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado“ (ISSSTE) auditiert Ethikbereiche.

Die Privatsphäre der Patienten und die Vertraulichkeit der Daten, die ihre Identifizierung ermöglichen, werden geschützt. Patienten müssen ihre Teilnahme freiwillig akzeptieren und eine Einverständniserklärung unterschreiben.

Alle unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden gemeldet, wobei sie in 3 Gruppen eingeteilt werden: nicht im Zusammenhang mit Studienverfahren, wahrscheinlich im Zusammenhang mit Studienverfahren und direkt im Zusammenhang mit Studienverfahren.

Alle Mitglieder des Studienpersonals erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.