双硫仑对人体的体重反应

背景技术因食物超标而导致的超重和肥胖是一个日益普遍的全球性问题。 它被认为是重大的公共卫生挑战之一，因为它会导致所谓的“代谢综合征”及其相关疾病，如糖尿病、高血压和非酒精性脂肪性肝炎。 2016 年，超过 19 亿 18 岁及以上成年人超重，其中超过 6.5 亿人肥胖。 据估计，如果不采取任何措施，到 2030 年，全球大约一半的成年人口将患有肥胖症。

已经采取了多种途径来扭转超重和肥胖，但收效甚微。 生活方式干预和厌食药物导致体重减轻最小，而且很容易恢复。 此外，药物往往有太多的副作用，不得不从管理计划中撤出，甚至从市场上撤出。 例如，在墨西哥，有一些药物的异常商业展示，其中包括单颗胶囊中的厌食药、苯二氮卓类药物、甲状腺激素和促萎缩药物。 减肥手术更有效，但它是为病态肥胖患者保留的极端解决方案，并且与其自身的术后发病率和死亡率相关。 因此，迫切需要有新的治疗元素来帮助有效和永久地减肥；否则，就没有办法摆脱这一全球性问题。

开发抗超重药物最有吸引力的研究目标之一是体脂动力学。 脂肪组织不是惰性的，而是参与控制食欲、葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和体温。 白色脂肪组织 (WAT) 储存重要的能量储备。 棕色脂肪组织 (BAT) 是产热的重要部位，对于维持由线粒体解偶联蛋白 1 (UCP-1) 调节的体温至关重要，UCP-1 通过暴露于寒冷而被激活。 由于“褐变”，WAT 可以获得 BAT 的特征，这是在白色脂肪沉积物中出现棕色脂肪；这改善了生热作用，增加了能量消耗，并有可能减少肥胖。 由于白细胞介素 17 (IL-17) 轴受到抑制，使用地高辛的小鼠已经实现了这种褐变及其代谢变化。

Disulfiram (Antabuse®) 已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗慢性酒精成瘾。 在一项小鼠研究中，双硫仑可防止体重增加并防止致肥胖饮食对胰岛素的不利影响；此外，它还恢复了已确定的由饮食引起的肥胖和代谢功能障碍，这显然是由于进食效率降低和能量消耗增加所致；同样在用双硫仑治疗的小鼠中，观察到脂肪组织减少、脂肪性肝炎减少和胰岛增生减少，这显然是由于自噬的促进。 鉴于对啮齿动物的有效抗致肥胖作用，双硫仑的临床重新分配可能代表治疗肥胖及其代谢合并症的新策略。 在本研究中，研究人员提出了一个概念验证设计，以观察体重指数大于 22 的成年人使用双硫仑的安全性，以及体重和血清代谢指标的最终反应。

理由

用于控制和减轻超重和肥胖受试者体重的各种策略收效甚微。 实现对体重的控制，甚至体重的显着降低，都与对患者健康的积极结果有关。 有体内证据表明在肥胖小鼠中使用双硫仑可显着减轻体重并改善代谢方面。 双硫仑是一种批准用于控制酒精成瘾的药物；使用得当是安全的。 对双硫仑进行概念验证研究将允许建立临床研究指南，重点是将其用作减轻和控制体重的辅助手段。

问题陈述

鉴于各种策略未能控制和减少超重或肥胖患者的体重，有体内证据表明使用双硫仑作为小鼠体重的调节剂。 因此，建议对 10 名人类志愿者进行研究，以回答以下问题：

使用双硫仑 9 周是否安全，是否会显着影响体重？

假设

H0：使用双硫仑9周后体重没有明显下降。

嗨：使用双硫仑 9 周可显着降低体重。

目标 总体目标。 确定使用双硫仑 9 周是否显着降低体重。

特定目标。

1. 描述参与者在研究开始和结束时的人体测量和临床特征。
2. 比较参与者在研究开始和结束时的人体测量和临床特征。
3. 描述双硫仑对参与者体重的影响。
4. 确定参与者的体重是否有显着变化。
5. 确定双硫仑在志愿者中是否有副作用，由临床或实验室参数确定。

材料与方法

研究类型：概念验证的临床试验。

研究设计：非比较前瞻性纵向实验研究。

人口样本样本量计算：通过考虑 0.05 的 alpha 概率、0.80 的统计功效和研究结束时 3% 的体重差异来确定 10 名志愿者的最小样本量。 根据以下公式进行计算：n = (Zα / 2 + Zβ) 2 * 2 * σ2 / d2，其中 Zα / 2 是正态分布在 α / 2 中的临界值（例如，对于 95 % 置信水平，α 为 0.05，临界值为 1.96），Zβ 为正态分布在 β 中的临界值（例如，对于 80% 的幂，β 为 0.2，临界值为 0.84），σ2 为总体方差和 d 是要检测的差异。

在纳入两名志愿者后，将根据副作用、安全问题或体重的显着变化，进行初步分析以确定是否应继续研究。

招募说明 在招募时，研究对象将得到明确的指示，并指示他们遵循他们通常的饮食习惯，而无需努力减肥。 双硫仑将以每天 500 毫克的剂量给药一周，然后继续以每天 250 毫克的剂量给药 9 周。 参与者将被警告酒精与摄入双硫仑有关的危险，因为它会引起严重的反应。 参加者不应服用甲硝唑或三聚乙醛，或任何含有酒精的食物或产品（包括漱口水、止咳药、烹饪用的酒或醋、某些甜点和巧克力，以及任何受试者认为的）。 参与者在服用双硫仑期间和服用最后一剂后 14 天内不得饮酒。

作为额外的预防措施，志愿者将被要求避免使用可能导致皮肤吸收少量酒精或醋的产品，例如须后水产品、古龙水、香水、止汗剂、护肤品、防腐剂、收敛剂、染发剂等。 参与者将被指示检查标签，看看是否有任何食物或药物含有酒精。 此外，参与者将避免接触可能含有酒精的非消耗品，例如油漆稀释剂、溶剂、染料、清漆等。

变量

将确定年龄、性别、身高、初始体重、以 Kg/m2 为单位的初始体重指数。 随后，每天早晨禁食 8 小时或更长时间，穿着轻便内衣，在一天中的同一时间和相同的临床量表（Tanita 585f，日本东京）测量体重，其精确度为 +/- 100 克。

研究开始前 72 小时内，以及治疗后 7 天和最后一天以及治疗结束后 4 周内的实验室检查。 至少空腹 8 小时的血液检查：血液细胞学、红细胞沉降率、C 反应蛋白、葡萄糖、肌酐、总胆红素、丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白 ( HDL) 胆固醇、低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇（计算值）、一般尿检。

分析 变量将记录在捕获表上，并根据其性质进行分析。 对于定量变量的描述性分析，将报告均值及其标准差或中位数及其四分位数范围（Q1 至 Q3），具体取决于数据是否呈正态分布；另一方面，对于定性变量，将酌情报告百分比、比例或比率。 数据分布的正态性将使用 Shapiro-Wilk 检验进行。

定量变量的比较分析将使用参数或非参数推理测试进行，具体取决于变量分布的性质。 体重的变化将以绝对值和相对值 (Kg) 来确定。 考虑到存在显着变化，确定相对于 9 周体重至少有 3% 的差异。 该分析将使用配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验进行。 定性变量的变化将使用 McNemar 测试进行。 p <0.05 的值将被认为是显着的。 数据分析将使用统计包 NCSS(r) 统计软件 (2018) 进行。 (12.0.2。 NCSS(r), 有限责任公司。 美国犹他州凯斯维尔，ncss.com/software/ncss）。

伦理方面 该项目已提交墨西哥莱昂 ISSSTE 医院的研究和研究伦理委员会批准。 本研究方案基于墨西哥综合卫生法，对应于大于最小风险的研究（第一章第 17 条第 III 节），符合第 13、14、16、19、20、21 条的规定,22，关于人类研究。 同样，它遵守第 64 届世界医学大会（2013 年，巴西福塔莱萨）通过的赫尔辛基宣言，除了遵循国际规范和迄今为止在临床研究领域的正确实践中有效的法规。 这项调查将在贝尔蒙特报告中指出的善意、非恶意、正义和自治原则的指导下进行。

研究人员将遵循良好的临床实践建议。 将记录所有数据的研究中心（Laboratorios Doctor Macias）每月至少由分配给研究和研究的“Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado”（ISSSTE）医院的人员审核一次伦理领域。

患者的隐私和允许其识别的数据的机密性将受到保护。 患者必须自愿接受他们的参与并签署同意书。

将报告所有不良事件和严重不良事件，将它们分为 3 组：与研究程序无关、可能与研究程序相关以及与研究程序直接相关。

研究人员的所有成员均声明他们没有利益冲突。