II. fázisú magrolimab és cetuximab vizsgálata pembrolizumabbal vagy docetaxellel visszatérő/metasztatikus fejnyaki laphámsejtes karcinómára

Bevételi kritériumok:

Minden betegnek meg kell felelnie az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban:

1. A páciensnél kiújuló vagy áttétes oropharynx-, szájüreg-, hypopharynx- vagy gégelaphámrák (HNSCC) diagnosztizáltnak kell lennie, amely nem alkalmas gyógyító célú helyi terápiára ismert PD-L1 CPS-sel, amelyet az FDA által jóváhagyott teszt határoz meg.
2. A beteg tájékoztatáson alapuló beleegyezését adta.
3. A beteg hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati protokollban vázolt klinikai látogatásoknak és eljárásoknak.
4. Férfi vagy nő ≥ 18 éves
5. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

6. Laboratóriumi mérések, vérkép:

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl a vizsgálati kezelés kezdeti adagját megelőző 24 órán belül. A vörösvérsejt-transzfúziónak meg kell felelnie a hemoglobin-bevonási kritériumoknak, a 6. kizárási kritériumban meghatározott határokon belül.
   2. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,2 x 109/ml
   3. Vérlemezkék ≥ 100 x 109/ml

7. Laboratóriumi mérések, vesefunkció:

   A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), vagy ha emelkedett, a számított glomeruláris filtrációs sebesség > 40 ml/perc/1,73 m2 CKD-EPI egyenlet szerint.

8. Laboratóriumi mérések, májfunkció:

   1. AST és ALT ≤ 2,5 x ULN vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
   2. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN vagy ≤ 3,0 x ULN és elsősorban nem konjugált, ha a betegnél dokumentált Gilbert-szindróma vagy genetikai ekvivalens

9. Laboratóriumi mérések, koagulációs funkció:

   1. Nemzetközi normalizált arány vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
   2. Aktivált parciális tromboplasztin idő vagy PTT ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
10. A reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek két hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgált gyógyszeres kezelés időtartama alatt és a vizsgálati terápia befejezése után legalább 6 hónapig. A két fogamzásgátlási módszer lehet két gátló módszer vagy egy barrier módszer és egy hormonális módszer a terhesség megelőzésére. A fogamzásgátlás megfelelő gátlási módszerei a következők: membrán, óvszer, réz méhen belüli eszköz, szivacs vagy spermicid. A megfelelő hormonális fogamzásgátlók közé tartozik minden olyan bejegyzett és forgalomba hozott fogamzásgátló, amely ösztrogént és/vagy progesztációs szert tartalmaz (beleértve az orális, szubkután, intrauterin vagy intramuszkuláris szereket).
11. A reproduktív potenciállal rendelkező nőkkel szexuálisan aktív férfibetegeknek bele kell egyezniük a fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés időtartama alatt és a vizsgálati terápia befejezése után legalább 6 hónapig.
12. Mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint
13. A betegeknek készen kell állniuk arra, hogy a kiindulási tumorszövetet mag- vagy excíziós biopsziából nyerjék ki (a finom tűs aspiráció nem megfelelő). Az újonnan kapott biopszia (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 90 napon belül) erősen előnyben részesített, de az archív minta elfogadható.

14. Aktív autoimmun betegség hiánya vagy a pembrolizumab, cetuximab, docetaxel vagy magrolimab egyéb ellenjavallata

    A kohorsz:

    Amellett, hogy az összes betegre vonatkozó felvételi kritériumokat teljesítik, az A kohorszba bevont betegeknek meg kell felelniük a következő kohorsz-specifikus felvételi kritériumoknak:

15. A PD-L1 CPS-nek ≥ 1-nek kell lennie

16. A betegeket nem szabad korábban szisztémás kezelésben részesíteni recidiváló vagy metasztatikus környezetben. A lokálisan előrehaladott betegség multimodális kezelésének részeként végzett szisztémás terápia a hozzájárulás aláírása előtt több mint 3 hónappal befejeződött.

    B kohorsz:

    Amellett, hogy az összes betegre vonatkozó felvételi kritériumokat teljesítik, a B kohorszba bevont betegeknek meg kell felelniük a következő kohorsz-specifikus felvételi kritériumoknak:

17. A betegeknek legalább 1, de legfeljebb 2 sor korábbi szisztémás rákellenes kezelésben kell részesülniük recidiváló/metasztatikus kezelésben, amely nem tartalmazza a docetaxelt, de az anti-PD1-et is. A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD1 kezelésben (radiográfiailag vagy klinikailag), vagy az anti-PD1-nek tulajdonítható elviselhetetlen nemkívánatos események alakultak ki, amelyek a kezelés leállításához és a betegség esetleges progressziójához vezetnek.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban:

1. Előzetes sugárterápia (vagy más nem szisztémás terápia) a felvételt megelőző 2 héten belül

2. A beteg nem gyógyult teljesen fel (azaz ≤ 1. fokozat a kiinduláskor) a korábban alkalmazott kezelés következtében fellépő mellékhatásokból.

   1. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél ≤ 2. fokozatú neuropátia, alopecia, vagy az 5-8. kritériumban szereplő laboratóriumi értékek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
   2. Megjegyzés: Ha a betegen jelentős műtétet hajtottak végre, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
3. Aktív központi idegrendszeri betegség (azok a betegek, akiknek tünetmentes és stabil, kezelt központi idegrendszeri elváltozásai vannak, akik legalább 4 hétig nem kaptak kortikoszteroidokat, sugárkezelést vagy egyéb központi idegrendszeri terápiát, nem tekinthetők aktívnak)
4. Vörösvérsejt-transzfúziós függőség, amely több mint 2 egységnyi csomagolt vörösvértest-transzfúziót igényel a szűrést megelőző 4 hetes időszakban. A vörösvérsejt-transzfúzió megengedett a szűrési időszak alatt és a beiratkozás előtt, hogy megfeleljen a hemoglobin-bevonási kritériumnak.
5. Hemolitikus anémia, autoimmun thrombocytopenia vagy Evans-szindróma az elmúlt 3 hónapban
6. Ismert öröklött vagy szerzett vérzési rendellenességek
7. Előzetes kezelés CD47 vagy SIRPα-t célzó szerekkel
8. Korábbi rákellenes kezelés, beleértve, de nem kizárólagosan, a kemoterápiát, az immunterápiát vagy a vizsgálati szereket a magrolimab-kezelést megelőző 4 héten belül
9. 3 hónapnál rövidebb várható élettartam és/vagy gyorsan progrediáló betegség (pl. daganatos vérzés, kontrollálatlan daganatos fájdalom) a kezelő vizsgáló véleménye szerint
10. Immunhiány diagnosztizálása vagy szisztémás szteroidterápia vagy bármely más immunszuppresszív terápia átvétele a vizsgálati terápia első adagját megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok alkalmazása biopszia, allergiás reakciók premedikációjaként vagy a protokollban meghatározott kemoterápiákkal kapcsolatos mellékhatások profilaktikus kezelésére engedélyezett. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a szponzor jóváhagyásával engedélyezhető.
11. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin, fiziológiás kortikoszteroid-pótló kezelés mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
12. Korábbi allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció
13. Jelenlegi részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban

14. Korábbi rosszindulatú daganatok a kórelőzményében, kivéve a rosszindulatú daganatot, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és aktív betegségre utaló jelek nélkül ≥ 2 évvel a vizsgált gyógyszerek első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata. Kivételt képeznek az alábbi diagnózisokkal rendelkező betegek, és jelentkezhetnek:

    1. Nem melanómás bőrrákok, amelyeknél nincs bizonyíték a betegségre
    2. Melanoma in situ, a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
    3. Lokalizált prosztatarák <1 ng/ml prosztata-specifikus antigénnel
    4. Kezelt vagy lokalizált, jól differenciált pajzsmirigyrák
    5. In situ kezelt méhnyakrák
    6. Kezelt ductalis/lobularis karcinóma in situ az emlőben
15. Kontrollálatlan, aktív fertőzés bizonyítéka, amely szisztémás antibakteriális, vírusellenes vagy gombaellenes terápiát igényel ≤ 10 nappal a vizsgálati készítmény beadása előtt. Az ismert hepatitis B-ben, hepatitis C-ben (HCV) vagy HIV-fertőzésben szenvedő betegek folytathatják a vizsgálatot, feltéve, hogy a vírusterhelés a szűrés során nem mutatható ki.
16. A vizsgáló és a megbízó által értékelt jelentős betegség vagy egészségügyi állapot, amely jelentősen növelné a vizsgálatban való részvétel kockázat-haszon arányát. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, az elmúlt 6 hónapban bekövetkezett akut miokardiális infarktus, instabil angina, kontrollálatlan diabetes mellitus, jelentős aktív fertőzések és pangásos szívelégtelenség New York Heart Association III-IV.
17. Női alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak
18. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, a metabolitokkal vagy a készítmény segédanyagával szemben