Испытание II фазы магролимаба и цетуксимаба с пембролизумабом или доцетакселом при рецидивирующем/метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, все пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. У пациента должен быть диагноз рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака ротоглотки, полости рта, гортаринга или гортани (HNSCC), не поддающегося лечебной местной терапии с известным CPS PD-L1, определяемым тестом, одобренным FDA.
2. Пациент дал информированное согласие.
3. Пациент желает и может соблюдать посещения клиники и процедуры, указанные в протоколе исследования.
4. Мужчина или женщина ≥ 18 лет
5. Состояние производительности ECOG 0 или 1

6. Лабораторные измерения, анализы крови:

   1. Уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл в течение 24 часов до приема начальной дозы исследуемого препарата. Переливание эритроцитов разрешено при условии соответствия критериям включения гемоглобина в пределах, установленных для критерия исключения 6.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,2 x 109/мл
   3. Тромбоциты ≥ 100 x 109/мл

7. Лабораторные измерения, функция почек:

   Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или, если он повышен, расчетная скорость клубочковой фильтрации > 40 мл/мин/1,73 м2. по уравнению CKD-EPI.

8. Лабораторные измерения, функция печени:

   1. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5 x ВГН у пациентов с метастазами в печени
   2. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН или ≤ 3,0 x ВГН и преимущественно неконъюгированный, если у пациента есть документально подтвержденный анамнез синдрома Жильбера или его генетического эквивалента.

9. Лабораторные измерения, функция коагуляции:

   1. Международное нормализованное отношение или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
   2. Активированное частичное тромбопластиновое время или ЧТВ ≤ 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
10. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны применять две эффективные меры контрацепции на протяжении всего периода терапии исследуемым препаратом и в течение как минимум 6 месяцев после завершения исследуемой терапии. Двумя методами контроля над рождаемостью могут быть либо два барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод предотвращения беременности. Адекватными барьерными методами контрацепции считаются: диафрагма, презерватив, медная внутриматочная спираль, губка или спермицид. Подходящие гормональные контрацептивы включают любые зарегистрированные и имеющиеся в продаже противозачаточные средства, содержащие эстроген и/или гестагенные средства (включая пероральные, подкожные, внутриматочные или внутримышечные средства).
11. Пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с женщинами с репродуктивным потенциалом, должны согласиться использовать контрацепцию на протяжении всего лечения и в течение как минимум 6 месяцев после завершения исследуемой терапии.
12. Измеримое заболевание согласно RECIST, версия 1.1.
13. Пациенты должны быть готовы предоставить исходную опухолевую ткань из пункционной или эксцизионной биопсии (тонкоигольной аспирации недостаточно). Настоятельно предпочтительна вновь полученная биопсия (в течение 90 дней до начала исследуемого лечения), но допускается использование архивного образца.

14. Отсутствие активного аутоиммунного заболевания или каких-либо других противопоказаний к применению пембролизумаба, цетуксимаба, доцетаксела или магролимаба.

    Когорта А:

    Помимо соответствия критериям включения для всех пациентов, пациенты, включенные в когорту А, должны соответствовать следующим критериям включения, специфичным для данной группы:

15. CPS PD-L1 должен быть ≥ 1.

16. Пациентам не следует ранее назначать системную терапию при рецидивах или метастазах. Разрешается системная терапия, завершенная более чем за 3 месяца до подписания согласия, если она проводится в рамках комплексного лечения местно-распространенного заболевания.

    Когорта Б:

    Помимо соответствия критериям включения для всех пациентов, пациенты, включенные в когорту B, должны соответствовать следующему критерию включения, специфичному для данной когорты:

17. Пациенты должны были получить как минимум 1 и не более 2 линий предшествующей системной противораковой терапии при рецидиве/метастазах, не включая доцетаксел, но включая анти-PD1. У пациентов должно было наблюдаться прогрессирование лечения анти-PD1 (рентгенологически или клинически) или развиваться непереносимые нежелательные явления, приписываемые анти-PD1, которые приводят к прекращению лечения и возможному прогрессированию заболевания.

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не могут быть включены в это исследование:

1. Предварительная лучевая терапия (или другая несистемная терапия) в течение 2 недель до включения в программу.

2. Пациент не полностью выздоровел (т. е. ≤ 1 степень на исходном уровне) от НЯ, вызванных ранее назначенным лечением.

   1. Примечание. Пациенты с невропатией, алопецией или лабораторными показателями степени тяжести ≤ 2, указанными в критериях включения с 5 по 8, являются исключением из этого критерия и могут подходить для участия в исследовании.
   2. Примечание. Если пациенту была проведена серьезная операция, он или она должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала терапии.
3. Активное заболевание ЦНС (пациенты с бессимптомными и стабильными, пролеченными поражениями ЦНС, которые не принимали кортикостероиды, лучевую терапию или другую терапию, направленную на ЦНС в течение как минимум 4 недель, не считаются активными)
4. Зависимость от переливания эритроцитов, определяемая как необходимость переливания более 2 единиц эритроцитов в течение 4-недельного периода до скрининга. Переливание эритроцитов разрешено в течение периода скрининга и до включения в исследование для соответствия критерию включения гемоглобина.
5. Гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения или синдром Эванса в анамнезе за последние 3 месяца.
6. Известные наследственные или приобретенные нарушения свертываемости крови
7. Предыдущее лечение агентами, нацеленными на CD47 или SIRPα.
8. Предыдущая противораковая терапия, включая, помимо прочего, химиотерапию, иммунотерапию или исследуемые препараты в течение 4 недель до лечения магролимабом.
9. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев и/или быстро прогрессирующее заболевание (например, опухолевое кровотечение, неконтролируемая боль в опухоли) по мнению лечащего исследователя
10. Диагностика иммунодефицита или прием системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемой терапии. Разрешено применение кортикостероидов в качестве премедикации при биопсии, аллергических реакциях или для профилактического лечения НЯ, связанных с химиотерапией, указанной в протоколе. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено с одобрения спонсора.
11. Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. использование модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксином, инсулином, заместительной терапией физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
12. Предыдущая трансплантация аллогенной ткани/солидных органов
13. Текущее участие в другом интервенционном клиническом исследовании.

14. Наличие в анамнезе предшествующего злокачественного новообразования, кроме злокачественного новообразования, которое лечилось с целью лечения, и без признаков активного заболевания за ≥ 2 года до приема первой дозы исследуемых препаратов и с низким потенциальным риском рецидива. Исключением являются пациенты со следующими диагнозами:

    1. Немеланомный рак кожи без текущих признаков заболевания
    2. Меланома in situ без текущих признаков заболевания
    3. Локализованный рак предстательной железы с простатспецифическим антигеном <1 нг/мл
    4. Леченный или локализованный высокодифференцированный рак щитовидной железы
    5. Лечение рака шейки матки in situ
    6. Лечение протоковой/дольковой карциномы молочной железы in situ
15. Признаки неконтролируемой активной инфекции, требующие системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии за < 10 дней до введения исследуемого продукта. Пациенты с выявленным гепатитом B, гепатитом C (HCV) или ВИЧ-инфекцией могут участвовать в исследовании при условии, что вирусная нагрузка не будет обнаружена при скрининге.
16. Серьезное заболевание или медицинское состояние, по оценке исследователя и спонсора, которое существенно увеличит соотношение риска и пользы от участия в исследовании. Сюда входят, помимо прочего, острый инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная стенокардия, неконтролируемый сахарный диабет, серьезные активные инфекции и застойная сердечная недостаточность, класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
17. Субъекты женского пола, беременные или кормящие грудью
18. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, метаболитам или вспомогательным веществам препарата.