Phase-II-Studie mit Magrolimab und Cetuximab mit Pembrolizumab oder Docetaxel bei rezidivierendem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Einschlusskriterien:

Alle Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen:

1. Beim Patienten muss die Diagnose eines rezidivierenden oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms im Oropharynx, der Mundhöhle, des Hypopharynx oder des Larynx (HNSCC) vorliegen, das nicht für eine lokale Therapie mit kurativer Absicht geeignet ist, mit bekanntem PD-L1-CPS, bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test.
2. Der Patient hat seine Einverständniserklärung abgegeben.
3. Der Patient ist bereit und in der Lage, die im Studienprotokoll beschriebenen Klinikbesuche und Verfahren einzuhalten.
4. Mann oder Frau ≥ 18 Jahre
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

6. Labormessungen, Blutbild:

   1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Transfusionen roter Blutkörperchen dürfen die Hämoglobin-Einschlusskriterien innerhalb der gemäß Ausschlusskriterium 6 festgelegten Grenzen erfüllen.
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,2 x 109/ml
   3. Thrombozyten ≥ 100 x 109/ml

7. Labormessungen, Nierenfunktion:

   Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder, falls erhöht, eine berechnete glomeruläre Filtrationsrate > 40 ml/min/1,73 m2 gemäß CKD-EPI-Gleichung.

8. Labormessungen, Leberfunktion:

   1. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 3,0 x ULN und primär unkonjugiert, wenn beim Patienten eine dokumentierte Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms oder eines genetischen Äquivalents vorliegt

9. Labormessungen, Gerinnungsfunktion:

   1. International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs des beabsichtigten Einsatzes von Antikoagulanzien liegen
   2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit oder PTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs des beabsichtigten Einsatzes von Antikoagulanzien liegen
10. Weibliche Patienten mit reproduktivem Potenzial müssen während der Dauer der medikamentösen Studientherapie und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie zwei wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können entweder zwei Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode zur Verhinderung einer Schwangerschaft sein. Als geeignete Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung gelten: Diaphragma, Kondom, Intrauterinpessar aus Kupfer, Schwamm oder Spermizid. Zu den geeigneten hormonellen Kontrazeptiva zählen alle registrierten und vermarkteten Kontrazeptiva, die ein Östrogen und/oder ein Gestagenmittel enthalten (einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel).
11. Männliche Patienten, die mit Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln für die Dauer der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie zustimmen.
12. Messbare Krankheit gemäß RECIST, Version 1.1
13. Die Patienten müssen bereit sein, Basistumorgewebe aus einer Kern- oder Exzisionsbiopsie bereitzustellen (eine Feinnadelpunktion ist nicht ausreichend). Eine neu gewonnene Biopsie (innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) wird dringend bevorzugt, eine Archivprobe ist jedoch akzeptabel.

14. Fehlen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer anderen Kontraindikation für Pembrolizumab, Cetuximab, Docetaxel oder Magrolimab

    Kohorte A:

    Patienten, die in Kohorte A aufgenommen werden, müssen nicht nur die Einschlusskriterien für alle Patienten erfüllen, sondern auch die folgenden kohortenspezifischen Einschlusskriterien erfüllen:

15. PD-L1 CPS muss ≥ 1 sein

16. Den Patienten sollte bei rezidivierenden oder metastasierten Erkrankungen zuvor keine systemische Therapie verabreicht worden sein. Eine systemische Therapie, die mehr als 3 Monate vor der Unterzeichnung der Einwilligung abgeschlossen wurde, wenn sie im Rahmen einer multimodalen Behandlung einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung erfolgt, ist zulässig.

    Kohorte B:

    Zusätzlich zur Erfüllung der Einschlusskriterien für alle Patienten müssen Patienten, die in Kohorte B aufgenommen werden, das folgende kohortenspezifische Einschlusskriterium erfüllen:

17. Die Patienten müssen mindestens 1 und höchstens 2 Linien einer systemischen Krebstherapie im rezidivierenden/metastasierten Umfeld erhalten haben, wobei Docetaxel, aber Anti-PD1 nicht inbegriffen ist. Bei den Patienten muss es unter Anti-PD1 zu Fortschritten gekommen sein (röntgenologisch oder klinisch) oder es müssen unerträgliche unerwünschte Ereignisse aufgetreten sein, die auf Anti-PD1 zurückzuführen sind und zum Abbruch der Behandlung und schließlich zum Fortschreiten der Krankheit führen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind nicht berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen:

1. Vorherige Strahlentherapie (oder andere nichtsystemische Therapie) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung

2. Der Patient hat sich von Nebenwirkungen aufgrund einer zuvor verabreichten Behandlung nicht vollständig erholt (d. h. ≤ Grad 1 zu Studienbeginn).

   1. Hinweis: Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2, Alopezie oder Laborwerten in den Einschlusskriterien 5 bis 8 sind Ausnahmen von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   2. Hinweis: Wenn sich ein Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
3. Aktive ZNS-Erkrankung (Patienten mit asymptomatischen und stabilen, behandelten ZNS-Läsionen, die mindestens 4 Wochen lang keine Kortikosteroide, Bestrahlung oder andere ZNS-gerichtete Therapien erhalten haben, gelten nicht als aktiv)
4. Abhängigkeit von der Transfusion roter Blutkörperchen, definiert als die Notwendigkeit von mehr als 2 Einheiten gepackter Erythrozytentransfusionen während des 4-wöchigen Zeitraums vor dem Screening. Transfusionen roter Blutkörperchen sind während des Screening-Zeitraums und vor der Einschreibung zulässig, um das Hämoglobin-Einschlusskriterium zu erfüllen.
5. Vorgeschichte von hämolytischer Anämie, Autoimmunthrombozytopenie oder Evans-Syndrom in den letzten 3 Monaten
6. Bekannte angeborene oder erworbene Blutungsstörungen
7. Vorherige Behandlung mit CD47- oder SIRPα-Targeting-Wirkstoffen
8. Vorherige Krebstherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit Magrolimab
9. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten und/oder schnell fortschreitende Erkrankung (z. B. Tumorblutung, unkontrollierte Tumorschmerzen) nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
10. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie. Die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für Biopsien, allergische Reaktionen oder zur prophylaktischen Behandlung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den im Protokoll angegebenen Chemotherapien ist zulässig. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann mit Zustimmung des Sponsors genehmigt werden.
11. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin, physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
12. Vorherige allogene Gewebe-/solide Organtransplantation
13. Aktuelle Teilnahme an einer weiteren interventionellen klinischen Studie

14. Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, bei denen es sich nicht um bösartige Erkrankungen handelte, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikamente und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. Patienten mit folgenden Diagnosen stellen eine Ausnahme dar und können sich anmelden:

    1. Nicht-Melanom-Hautkrebs ohne aktuelle Krankheitsnachweise
    2. Melanom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
    3. Lokalisierter Prostatakrebs mit einem prostataspezifischen Antigen von <1 ng/ml
    4. Behandelter oder lokalisierter, gut differenzierter Schilddrüsenkrebs
    5. Behandeltes Zervixkarzinom in situ
    6. Behandeltes duktales/lobuläres Karzinom in situ der Brust
15. Hinweise auf eine unkontrollierte, aktive Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert, ≤ 10 Tage vor der Verabreichung des Prüfpräparats. Patienten mit bekannter Hepatitis B-, Hepatitis C- (HCV) oder HIV-Infektion könnten an der Studie teilnehmen, sofern die Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.
16. Signifikante Krankheit oder medizinischer Zustand, wie vom Prüfer und Sponsor beurteilt, der das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Teilnahme an der Studie erheblich erhöhen würde. Dazu gehören unter anderem akuter Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Angina pectoris, unkontrollierter Diabetes mellitus, erhebliche aktive Infektionen und Herzinsuffizienz der Klassen III–IV der New York Heart Association
17. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen
18. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, die Metaboliten oder den Formulierungshilfsstoff