Biomarker által vezérelt betegszelekciós neoadjuváns anti-PD1 vagy kombinációi lokoregionálisan előrehaladott melanomához

Bevételi kritériumok:

• Önkéntesen vállalja a részvételt aláírt, dátummal ellátott és írásos, tájékozott beleegyezés megadásával bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt.
• 18 éves vagy idősebb
• A következő American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. kiadású TNM stádiumok (Tx vagy T1-4) és (N1b, N1c, N2b, N2c, N3b vagy N3c) és/vagy (M1a) melanoma szövettani diagnosztikája.
• A melanoma korábban nem részesült szisztémás terápiában.

• Sebészileg operálhatónak kell tekinteni, és a következő csoportok bármelyikébe tartozhat:

  1. Primer melanoma klinikailag nyilvánvaló regionális nyirokcsomó-metasztázisokkal, patológiás diagnózissal megerősítve.
  2. A melanoma klinikailag kimutatott kiújulása a regionális nyirokcsomó-medencékben, patológiás diagnózissal igazolva.
  3. Klinikailag vagy szövettanilag kimutatott primer melanoma több regionális csomócsoportot is magában foglaló, patológiás diagnózissal igazolva.
  4. Klinikailag kimutatott egyetlen helyen csomóponti metasztatikus melanoma, amely ismeretlen primer eredetű, patológiás diagnózissal megerősítve.
  5. A nyirokcsomó-érintettséggel vagy anélkül áttéttel rendelkező résztvevők, akik áttéttel vagy műholdas áttéttel rendelkeznek, akkor engedélyezettek, ha a kezelő sebész onkológus által végzett szűrés során sebészileg reszekálhatónak tartják őket.
  6. A távoli bőr/szubkután, lágyszöveti vagy csomóponti áttétek regionális nyirokcsomó érintettségével vagy anélkül engedélyezettek, ha potenciálisan sebészileg reszekálhatóak, és a kezelő sebész onkológus által végzett szűréskor biopsziát vehetnek fel. Az emelkedett LDH nem kizáró ok.
• A résztvevők jogosultak ebbe a vizsgálatba az egyidejű regionális csomóponti és/vagy tranzitban lévő vagy távoli metasztázisokkal járó primer melanoma esetén, vagy klinikailag kimutatott csomóponti, tranzit vagy távoli kiújulás időpontjában.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Megfelelő szervműködés az 1. ciklust követő 28 napon belül, 1. nap (C1D1)
• A résztvevőknek elegendő és megfelelő, formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetmintát kell benyújtaniuk a tumorsérülés legutóbbi biopsziájából, amelyet az informált beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásától számított 90 napon belül kell beszerezni. Ha a közelmúltban kialakult daganatszövet nem áll rendelkezésre vagy nem megfelelő, új biopsziára lesz szükség, kivéve, ha a vizsgálatvezető egyetért azzal, hogy ez nem biztonságos/megvalósítható.
• A résztvevőket standard ellátású teljes test képalkotó vizsgálatokkal kell értékelni, amelyek kiválasztásáról a kezelőorvos dönt.
• A fogamzóképes nőknek (WOCBP) negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor (a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 72 órán belül) a WOCBP gondozási standardjának megfelelően.
• A WOCBP-nek bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátló intézkedések alkalmazásába, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás a nemzeti vagy helyi irányelvekben előírtak szerint történik.
• A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaznak a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdődően a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig. A terhes partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk az óvszer használatába; a várandós partnernek nincs szükség további fogamzásgátlási módszerre.
• Hajlandó és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.

Kizárási kritériumok:

• Terhesség vagy szoptatás.
• Melanoma kezelésére más vizsgálati gyógyszerrel vagy más szisztémás beavatkozással a vizsgálati gyógyszerek megkezdését követő 4 héten belül. A betegek nem részesülhetnek sugárkezelésben az elmúlt 2 hétben. A betegeknek fel kell gyógyulniuk a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből.
• A résztvevőknek legalább 4 héttel a nagyobb műtét után kell lenniük, és teljesen felépülniük kell a műtét bármely hatásából, és mentesnek kell lenniük jelentős kimutatható fertőzéstől.
• Szem- vagy uveális melanoma.
• Bélelzáródás vagy közelgő bélelzáródás az elmúlt 3 hónapban.
• Klinikailag jelentős (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke vagy szívinfarktus a felvételt követő 6 hónapon belül, instabil angina, pangásos szívelégtelenség vagy súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• Aktív vagy anamnézisben szereplő agyi vagy leptomeningeális metasztázisok.
• Egyidejű rosszindulatú daganat (a szűrés során jelen van), amely kezelést igényel, vagy az anamnézisben szereplő rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 2 éven belül aktív, azaz olyan betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, akkor jogosultak a kezelésre, ha a kezelést legalább 2 évvel az első adag beadása előtt befejezték. a vizsgálati kezelést, és a betegnek nincs bizonyítéka a betegségre. Korai stádiumú bazális/laphámsejtes bőrrák, alacsony kockázatú, aktív felügyeletre alkalmas prosztatarák vagy non-invazív vagy in situ rákos megbetegedésben szenvedő, bármikor végleges kezelésen átesett résztvevők szintén jogosultak.

• Kezelés a következő gyógyszercsoportok egyikével a C1D1 előtt meghatározott időablakon belül:

  1. Citotoxikus, célzott terápia vagy egyéb vizsgálati terápia 3 héten belül.
  2. mAb-k, antitest-gyógyszer konjugátumok, radioimmunkonjugátumok vagy hasonló terápia 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
  3. Súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) vakcina vagy emlékeztető oltás < 7 nappal a C1D1 előtt. Az 1-nél több adagot igénylő vakcinák esetében a teljes sorozatot a C1D1 előtt kell kitölteni, ha lehetséges. Emlékeztető oltás nem szükséges, de azt is be kell adni > 7 nappal a C1D1-től vagy > 7 nappal a következő vizsgálati ciklustól.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
• Jelenlegi intersticiális tüdőbetegségre (ILD) vagy tüdőgyulladásra utaló jelek, vagy korábbi ILD vagy nem fertőző tüdőgyulladás, amely nagy dózisú glükokortikoidokat igényel.
• Allogén szervátültetés története.
• Pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek zavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Azok a résztvevők, akiknél a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon-egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő állapot van. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid adagok.
• Aktív autoimmun betegség vagy a kórtörténetben szereplő autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt a kezelés megkezdése előtt 2 éven belül, azaz betegségmódosító szerek vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával.
• Bármilyen állapot, társbetegség, terápia, aktív fertőzés vagy laboratóriumi eltérés előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a legjobb érdekben a beteg részvételére, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Terhes vagy szoptató vagy WOCBP-s betegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig (amelyik később következik be).
• Korábbi SARS-CoV-2 fertőzés enyhe vagy tünetmentes fertőzések esetén 10 napon belül, súlyos/kritikus betegség esetén 20 napon belül a C1D1 előtt.
• Ellenőrizetlen fertőzés humán immunhiány vírussal (HIV). A vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónapig stabil, nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesülő betegek, akiknél a vírusterhelés nem mutatható ki és a CD4-szám normális volt. A HIV-szűrés során szerológiai vizsgálatra nincs szükség.
• Pozitív a hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigénjére, vagy bármely más pozitív HBV-teszt, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal. Azok a betegek, akik HBV-ellenes kezelésben részesülnek vagy kaptak, és a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónapig nem mutatható ki HBV DNS-ük. A szűrés során a HBV szerológiai vizsgálata nem szükséges.
• Ismert aktív hepatitis C vírus (HCV), amelyet pozitív szerológia határoz meg, és polimeráz láncreakcióval (PCR) igazolt. Azok a betegek, akik antiretrovirális terápiában részesülnek vagy kaptak, jogosultak arra, hogy a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónapig PCR alapján vírusmentesek legyenek. A szűrés során a HCV szerológiai vizsgálata nem szükséges.
• A teljes parenterális táplálkozástól való függés.