Biomarkerem řízený výběr pacientů Neoadjuvantní anti-PD1 nebo kombinace pro lokoregionálně pokročilý melanom

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně souhlasíte s účastí udělením podepsaného, ​​datovaného a písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• 18 let nebo starší
• Histologická diagnóza melanomu náležejícího k následujícímu American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. vydání TNM stádií (Tx nebo T1-4) a (N1b, N1c, N2b, N2c, N3b nebo N3c) a/nebo (M1a).
• Žádná předchozí systémová léčba melanomu.

• Musí být považováno za chirurgicky operovatelné a může se vyskytovat v kterékoli z následujících skupin:

  1. Primární melanom s klinicky zjevnými metastázami do regionálních lymfatických uzlin, potvrzený patologickou diagnózou.
  2. Klinicky zjištěná recidiva melanomu v povodí regionálních lymfatických uzlin, potvrzená patologickou diagnózou.
  3. Klinicky nebo histologicky detekovaný primární melanom zahrnující více regionálních uzlinových skupin, potvrzený patologickou diagnózou.
  4. Klinicky detekované jediné místo uzlinového metastatického melanomu vycházejícího z neznámého primárního, potvrzeného patologickou diagnózou.
  5. Účastníci s tranzitními nebo satelitními metastázami s postižením lymfatických uzlin nebo bez nich jsou povoleni, pokud jsou ošetřujícím chirurgickým onkologem při screeningu považováni za chirurgicky resekovatelné.
  6. Účastníci se vzdálenými kožními/subkutánními metastázami, měkkými tkáněmi nebo uzlovými metastázami s nebo bez postižení regionálních lymfatických uzlin jsou povoleni, pokud jsou považováni za potenciálně chirurgicky resekovatelné a mohou být biopsií při screeningu ošetřujícím chirurgickým onkologem. Zvýšená LDH není výjimkou.
• Účastníci jsou způsobilí pro tuto studii buď při prezentaci primárního melanomu se současnými regionálními uzlovými a/nebo tranzitními nebo vzdálenými metastázami, nebo v době klinicky detekované nodální, tranzitní nebo vzdálené recidivy.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Přiměřená funkce orgánů do 28 dnů od cyklu 1, den 1 (C1D1)
• Účastníci musí poskytnout dostatečný a adekvátní vzorek nádorové tkáně zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) z nejnovější biopsie nádorové léze, získaného do 90 dnů od podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF). Pokud je nedávná nádorová tkáň nedostupná nebo neadekvátní, bude vyžadována čerstvá biopsie, ledaže hlavní zkoušející souhlasí s tím, že to není bezpečné/proveditelné.
• Účastníci musí být hodnoceni standardními celotělovými zobrazovacími studiemi, o jejichž výběru rozhoduje ošetřující lékař zkoušející.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu (do 72 hodin po první dávce studovaného léku) v souladu se standardem péče pro WOCBP.
• WOCBP musí souhlasit s použitím vysoce účinných antikoncepčních opatření počínaje screeningovou návštěvou do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Vysoce účinná antikoncepce je stanovena v národních nebo místních směrnicích.
• Mužští účastníci s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření po celou dobu studie počínaje screeningovou návštěvou až do 5 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby. Muži s těhotnými partnerkami musí souhlasit s používáním kondomu; pro těhotnou partnerku není vyžadována žádná další metoda antikoncepce.
• Ochotný a schopný dodržet požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Těhotenství nebo kojení.
• Léčba jiným hodnoceným lékem nebo jiná systémová intervence pro melanom do 4 týdnů od zahájení podávání studovaných léků. Pacienti nesmí během předchozích 2 týdnů podstoupit radioterapii. Pacienti se musí zotavit z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými o více než 4 týdny dříve.
• Účastníci musí být alespoň 4 týdny po velkém chirurgickém zákroku a musí se plně zotavit z jakýchkoli účinků chirurgického zákroku a nesmí mít významnou detekovatelnou infekci.
• Oční nebo uveální melanom.
• Střevní obstrukce nebo hrozící střevní obstrukce během posledních 3 měsíců.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od zařazení do studie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
• Aktivní nebo anamnéza mozkových metastáz nebo leptomeningeálních metastáz.
• Souběžná malignita (přítomná během screeningu) vyžadující léčbu nebo předchozí malignita v anamnéze aktivní během 2 let před první dávkou studijní léčby, tj. pacienti s anamnézou předchozí malignity jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena alespoň 2 roky před první dávkou studované léčby a pacient nemá žádné známky onemocnění. Účastníci s anamnézou dřívějšího raného stadia bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu kůže, karcinomu prostaty s nízkým rizikem způsobilého pro aktivní sledování nebo neinvazivního karcinomu nebo karcinomu in situ, kteří kdykoli podstoupili definitivní léčbu, jsou také způsobilí.

• Léčba jednou z následujících tříd léků v rámci vymezeného časového okna před C1D1:

  1. Cytotoxická, cílená terapie nebo jiná hodnocená terapie do 3 týdnů.
  2. mAb, konjugáty protilátka-lék, radioimunokonjugáty nebo podobná terapie během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
  3. Vakcína proti těžkému akutnímu respiračnímu syndromu koronavirus 2 (SARS-CoV-2) nebo přeočkování < 7 dní před C1D1. U vakcín vyžadujících více než 1 dávku by celá série měla být dokončena před C1D1, je-li to možné. Posilovací dávka není vyžadována, ale musí být také podána > 7 dní od C1D1 nebo > 7 dní od budoucího cyklu studie.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Jakékoli známky současného intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) do 14 dnů nebo jinou imunosupresivní medikaci do 30 dnů od první dávky studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před zahájením léčby, tj. s použitím látek modifikujících onemocnění nebo imunosupresiv.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, komorbidity, terapie, jakýchkoli aktivních infekcí nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta k účasti, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Těhotné nebo kojící nebo WOCBP, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby (podle toho, co nastane později).
• Předchozí infekce SARS-CoV-2 během 10 dnů u mírných nebo asymptomatických infekcí nebo 20 dnů u závažných/kritických onemocnění před C1D1.
• Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Vhodné jsou pacienti na stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží a normálním počtem CD4 po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HIV při screeningu není nutné.
• Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) nebo jakýkoli jiný pozitivní test na HBV indikující akutní nebo chronickou infekci. Do studie jsou zahrnuti pacienti, kteří dostávají nebo podstoupili anti-HBV terapii a mají nedetekovatelnou HBV DNA po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HBV při screeningu není vyžadováno.
• Známý aktivní virus hepatitidy C (HCV) stanovený pozitivní sérologií a potvrzený polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Pacienti s antiretrovirovou terapií nebo pacienti, kteří podstoupili antiretrovirovou léčbu, jsou vhodní za předpokladu, že jsou alespoň 6 měsíců před vstupem do studie bez virů pomocí PCR. Sérologické vyšetření na HCV při screeningu není vyžadováno.
• Závislost na celkové parenterální výživě.