Biomarker-gesteuerte Patientenauswahl Neoadjuvantes Anti-PD1 oder Kombinationen für lokoregional fortgeschrittenes Melanom

Einschlusskriterien:

• Stimmen Sie der Teilnahme freiwillig zu, indem Sie vor allen studienspezifischen Verfahren eine unterzeichnete, datierte und schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• 18 Jahre oder älter
• Histologische Diagnose eines Melanoms, das zu den folgenden TNM-Stadien (Tx oder T1-4) und (N1b, N1c, N2b, N2c, N3b oder N3c) und/oder (M1a) der 8. Ausgabe des American Joint Committee on Cancer (AJCC) gehört.
• Keine vorherige systemische Therapie des Melanoms.

• Muss als chirurgisch operabel angesehen werden und kann in einer der folgenden Gruppen auftreten:

  1. Primäres Melanom mit klinisch auffälligen regionalen Lymphknotenmetastasen, bestätigt durch pathologische Diagnose.
  2. Klinisch festgestelltes Wiederauftreten eines Melanoms in regionalen Lymphknotenbecken, bestätigt durch pathologische Diagnose.
  3. Klinisch oder histologisch nachgewiesenes primäres Melanom mit mehreren regionalen Knotengruppen, bestätigt durch pathologische Diagnose.
  4. Klinisch erkannte Einzelstelle eines nodalen metastasierten Melanoms, das aus einem unbekannten Primärtumor stammt und durch eine pathologische Diagnose bestätigt wurde.
  5. Teilnehmer mit Transit- oder Satellitenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenbefall sind zugelassen, wenn sie beim Screening durch den behandelnden chirurgischen Onkologen als chirurgisch resektierbar angesehen werden.
  6. Teilnehmer mit entfernten kutanen/subkutanen, Weichteil- oder Knotenmetastasen mit oder ohne regionalen Lymphknotenbefall sind zugelassen, wenn sie als potenziell chirurgisch resezierbar gelten und beim Screening durch den behandelnden chirurgischen Onkologen biopsiert werden können. Erhöhtes LDH ist kein Ausschluss.
• Teilnehmer sind für diese Studie entweder bei der Vorstellung eines primären Melanoms mit gleichzeitiger regionaler Knoten- und/oder Transit- oder Fernmetastasierung oder zum Zeitpunkt eines klinisch festgestellten Knoten-, Transit- oder Fernrezidivs geeignet.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Angemessene Organfunktion innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)
• Die Teilnehmer müssen eine ausreichende und angemessene formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeprobe aus der letzten Biopsie einer Tumorläsion bereitstellen, die innerhalb von 90 Tagen nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) entnommen wurde. Wenn frisches Tumorgewebe nicht verfügbar oder unzureichend ist, ist eine neue Biopsie erforderlich, es sei denn, der Hauptprüfer stimmt zu, dass dies nicht sicher/durchführbar ist.
• Die Teilnehmer müssen durch standardmäßige Ganzkörper-Bildgebungsstudien beurteilt werden, deren Wahl vom behandelnden Arzt getroffen wird.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen gemäß dem Behandlungsstandard für WOCBP beim Screening (innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation) einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben.
• WOCBP muss der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmaßnahmen ab dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung erfolgt gemäß den nationalen oder lokalen Richtlinien.
• Männliche Teilnehmer mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung. Männer mit schwangeren Partnerinnen müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen; Für die schwangere Partnerin ist keine zusätzliche Verhütungsmethode erforderlich.
• Bereit und in der Lage, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen systemischen Intervention bei Melanomen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikamente. Patienten dürfen innerhalb der letzten 2 Wochen keine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die durch die Verabreichung von Arzneimitteln vor mehr als 4 Wochen verursacht wurden.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt sein, sich vollständig von den Auswirkungen der Operation erholt haben und frei von signifikanten nachweisbaren Infektionen sein.
• Augen- oder Aderhautmelanom.
• Darmverschluss oder drohender Darmverschluss innerhalb der letzten 3 Monate.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
• Aktive oder Vorgeschichte von Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen.
• Gleichzeitiges Malignom (während des Screenings vorhanden), das eine Behandlung erfordert, oder Vorgeschichte eines Malignoms, das innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung aktiv war, d. h. Patienten mit einer Vorgeschichte von Malignomen sind förderfähig, wenn die Behandlung mindestens 2 Jahre vor der ersten Dosis abgeschlossen wurde der Studienbehandlung und der Patient weist keine Anzeichen einer Erkrankung auf. Teilnehmer mit Vorgeschichte von Basal-/Plattenepithelkarzinomen der Haut im Frühstadium, Prostatakrebs mit geringem Risiko, der für eine aktive Überwachung in Frage kommt, oder nichtinvasiven oder In-situ-Krebserkrankungen, die sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer endgültigen Behandlung unterzogen haben, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.

• Behandlung mit einer der folgenden Medikamentenklassen innerhalb des abgegrenzten Zeitfensters vor C1D1:

  1. Zytotoxische, gezielte Therapie oder andere Prüftherapie innerhalb von 3 Wochen.
  2. mAbs, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Radioimmunkonjugate oder eine ähnliche Therapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
  3. Impfstoff oder Auffrischimpfung gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) < 7 Tage vor C1D1. Bei Impfstoffen, die mehr als eine Dosis erfordern, sollte die vollständige Serie nach Möglichkeit vor C1D1 abgeschlossen sein. Eine Auffrischimpfung ist nicht erforderlich, muss aber auch > 7 Tage nach C1D1 oder > 7 Tage nach dem zukünftigen Studienzyklus verabreicht werden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Jeglicher Hinweis auf eine aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder nichtinfektiöser Pneumonitis, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) innerhalb von 14 Tagen oder einem anderen immunsuppressiven Medikament innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Behandlung eine systemische Behandlung erforderte, d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln oder immunsuppressiven Arzneimitteln.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Komorbidität, Therapie, aktive Infektionen oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse sind nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten.
• Schwangere oder Stillende oder WOCBP, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt) eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Vorherige SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor C1D1.
• Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten unter stabiler hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit nicht nachweisbarer Viruslast und normaler CD4-Zahl für mindestens 6 Monate vor Studienbeginn. Ein serologischer HIV-Test beim Screening ist nicht erforderlich.
• Bekanntermaßen positiv auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder ein anderer positiver Test auf HBV, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die eine Anti-HBV-Therapie erhalten oder erhalten haben und seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht nachweisbare HBV-DNA aufweisen. Eine serologische Untersuchung auf HBV beim Screening ist nicht erforderlich.
• Bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (HCV), wie durch positive Serologie bestimmt und durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigt. Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten oder erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie vor Studienbeginn mindestens 6 Monate lang laut PCR virenfrei sind. Eine serologische Untersuchung auf HCV beim Screening ist nicht erforderlich.
• Abhängigkeit von der vollständigen parenteralen Ernährung.