Seleção de pacientes baseada em biomarcadores Anti-PD1 neoadjuvante ou combinações para melanoma locorregionalmente avançado

Critério de inclusão:

• Concorde voluntariamente em participar, dando consentimento informado assinado, datado e por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• 18 anos de idade ou mais
• Diagnóstico histológico de melanoma pertencente aos seguintes estágios TNM da 8ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Tx ou T1-4) e (N1b, N1c, N2b, N2c, N3b ou N3c) e/ou (M1a).
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para melanoma.

• Deve ser considerado operável cirurgicamente e pode se apresentar como qualquer um dos seguintes grupos:

  1. Melanoma primário com metástases linfonodais regionais clinicamente aparentes, confirmadas por diagnóstico anatomopatológico.
  2. Recorrência clinicamente detectada de melanoma na(s) bacia(s) de linfonodos regionais, confirmada por diagnóstico anatomopatológico.
  3. Melanoma primário detectado clínica ou histologicamente envolvendo múltiplos grupos nodais regionais, confirmado por diagnóstico anatomopatológico.
  4. Local único clinicamente detectado de melanoma metastático nodal decorrente de um primário desconhecido, confirmado por diagnóstico anatomopatológico.
  5. Participantes com metástases em trânsito ou satélite com ou sem envolvimento de linfonodos são permitidos se forem considerados cirurgicamente ressecáveis ​​na triagem pelo oncologista cirúrgico responsável pelo tratamento.
  6. Participantes com metástases cutâneas/subcutâneas, de tecidos moles ou nodais distantes com ou sem envolvimento de linfonodos regionais são permitidos se forem considerados potencialmente ressecáveis ​​cirurgicamente e podem ser biopsiados na triagem pelo oncologista cirúrgico responsável pelo tratamento. LDH elevado não é uma exclusão.
• Os participantes são elegíveis para este estudo na apresentação de melanoma primário com nodal regional simultâneo e/ou em trânsito ou metástase à distância, ou no momento da recorrência nodal, em trânsito ou à distância clinicamente detectada.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Função orgânica adequada dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1)
• Os participantes devem fornecer uma amostra de tecido tumoral fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) suficiente e adequada da biópsia mais recente de uma lesão tumoral, obtida no prazo de 90 dias a partir da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (CIF). Se o tecido tumoral recente não estiver disponível ou for inadequado, uma nova biópsia será necessária, a menos que o investigador principal concorde que não é seguro/viável.
• Os participantes devem ser avaliados por estudos de imagem de corpo inteiro padrão, cuja escolha é decidida pelo médico investigador responsável pelo tratamento.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem (dentro de 72 horas após a primeira dose da medicação do estudo) de acordo com o padrão de atendimento para WOCBP.
• WOCBP deve concordar em usar medidas anticoncepcionais altamente eficazes começando com a visita de triagem até 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. A contracepção altamente eficaz é conforme estipulado nas diretrizes nacionais ou locais.
• Os participantes do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 5 meses após o recebimento da última dose do tratamento do estudo. Homens com parceiras grávidas devem concordar em usar preservativo; nenhum método contraceptivo adicional é necessário para a parceira grávida.
• Disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

• Gravidez ou lactação.
• Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção sistêmica para melanoma dentro de 4 semanas após o início dos medicamentos do estudo. Os pacientes não devem fazer radioterapia nas 2 semanas anteriores. Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 4 semanas.
• Os participantes devem estar a pelo menos 4 semanas da cirurgia de grande porte e estar totalmente recuperados de quaisquer efeitos da cirurgia e estar livres de infecção detectável significativa.
• Melanoma ocular ou uveal.
• Obstrução intestinal ou obstrução intestinal iminente nos últimos 3 meses.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia cardíaca grave não controlada que requer medicação.
• Ativo ou histórico de metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas.
• Malignidade concomitante (presente durante a triagem) que requer tratamento ou histórico de malignidade prévia ativa nos 2 anos anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, ou seja, pacientes com histórico de malignidade prévia são elegíveis se o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e o paciente não tem evidência de doença. Participantes com histórico de câncer de pele basocelular/escamoso em estágio inicial, câncer de próstata de baixo risco elegível para vigilância ativa ou câncer não invasivo ou in situ que foram submetidos a tratamento definitivo a qualquer momento também são elegíveis.

• Tratamento com uma das seguintes classes de medicamentos dentro da janela de tempo delineada antes de C1D1:

  1. Terapia citotóxica, direcionada ou outra terapia experimental dentro de 3 semanas.
  2. mAbs, conjugados anticorpo-droga, radioimunoconjugados ou terapia semelhante, dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto.
  3. Vacina ou reforço para síndrome respiratória aguda grave contra coronavírus 2 (SARS-CoV-2) < 7 dias antes de C1D1. Para vacinas que requerem mais de 1 dose, a série completa deve ser concluída antes da C1D1, quando viável. A dose de reforço não é necessária, mas também deve ser administrada > 7 dias a partir de C1D1 ou > 7 dias a partir do ciclo futuro do estudo.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite atual ou história prévia de DPI ou pneumonite não infecciosa que exija altas doses de glicocorticóides.
• História de transplante de órgão alogênico.
• Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Participantes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) dentro de 14 dias ou outro medicamento imunossupressor dentro de 30 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que necessitou de tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores ao início do tratamento, ou seja, com uso de agentes modificadores da doença ou medicamentos imunossupressores.
• História ou evidência atual de qualquer condição, comorbidade, terapia, qualquer infecção ativa ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Grávidas ou amamentando ou WOCBP que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo (o que ocorrer depois).
• Infecção anterior por SARS-CoV-2 dentro de 10 dias para infecções leves ou assintomáticas ou 20 dias para doença grave/crítica antes de C1D1.
• Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes em terapia antirretroviral altamente ativa estável (HAART) com carga viral indetectável e contagens normais de CD4 por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. Não é necessário teste sorológico para HIV na triagem.
• Conhecido como positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) ou qualquer outro teste positivo para HBV indicando infecção aguda ou crônica. Pacientes que estão recebendo ou que receberam terapia anti-HBV e têm DNA de HBV indetectável por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. Não é necessário teste sorológico para HBV na triagem.
• Vírus da hepatite C (HCV) ativo conhecido, conforme determinado por sorologia positiva e confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR). Pacientes em uso ou que receberam terapia antirretroviral são elegíveis, desde que estejam livres do vírus por PCR por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. Não é necessário teste sorológico para HCV na triagem.
• Dependência de nutrição parenteral total.