Wybór pacjenta w oparciu o biomarkery Neoadjuwantowe leczenie anty-PD1 lub połączenia w leczeniu czerniaka lokoregionalnie zaawansowanego

Kryteria przyjęcia:

• Wyraź dobrowolną zgodę na udział w badaniu, wyrażając podpisaną, opatrzoną datą i pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
• 18 lat lub więcej
• Histologiczna diagnostyka czerniaka należącego do następujących stadiów TNM według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC), wydanie 8. (Tx lub T1-4) i (N1b, N1c, N2b, N2c, N3b lub N3c) i/lub (M1a).
• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego czerniaka.

• Należy uznać, że można go poddać operacji chirurgicznej i może występować w dowolnej z następujących grup:

  1. Czerniak pierwotny z klinicznie widocznymi przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, potwierdzonymi rozpoznaniem patologicznym.
  2. Klinicznie wykryty nawrót czerniaka w okolicy regionalnych węzłów chłonnych, potwierdzony rozpoznaniem patologicznym.
  3. Klinicznie lub histologicznie wykryty pierwotny czerniak obejmujący wiele regionalnych grup węzłowych, potwierdzony rozpoznaniem patologicznym.
  4. Klinicznie wykryty pojedynczy ogniskowy czerniak z przerzutami do węzłów chłonnych, wywodzący się z nieznanego ogniska pierwotnego, potwierdzony rozpoznaniem patologicznym.
  5. Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy z przerzutami typu in-transit lub przerzutami satelitarnymi, zajętymi lub niezajętymi węzłami chłonnymi, jeśli podczas badania przesiewowego przeprowadzonego przez prowadzącego chirurga onkologa zostaną uznani za kwalifikujących się do resekcji chirurgicznej.
  6. Do udziału w badaniu mogą zgłaszać się uczestnicy z odległymi przerzutami skórnymi/podskórnymi, tkankami miękkimi lub węzłowymi z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych lub bez zajęcia regionalnych węzłów chłonnych, jeśli zostaną uznani za potencjalnie resekcyjnych chirurgicznie i mogą zostać poddani biopsji podczas badania przesiewowego przez prowadzącego chirurga onkologa. Podwyższony poziom LDH nie jest wyjątkiem.
• Uczestnicy kwalifikują się do tego badania w przypadku zgłoszenia się na czerniaka pierwotnego ze współistniejącymi przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych i/lub przerzutami w fazie tranzytu lub odległymi, albo w momencie klinicznie wykrytego nawrotu węzłowego, przerzutowego lub odległego.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 28 dni od cyklu 1. Dzień 1 (C1D1)
• Uczestnicy muszą dostarczyć wystarczającą i odpowiednią próbkę tkanki nowotworowej utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (FFPE) z ostatniej biopsji zmiany nowotworowej, uzyskanej w ciągu 90 dni od podpisania formularza świadomej zgody (ICF). Jeżeli niedawna tkanka nowotworowa jest niedostępna lub niewystarczająca, konieczna będzie świeża biopsja, chyba że główny badacz zgodzi się, że nie jest to bezpieczne/wykonalne.
• Uczestnicy muszą być oceniani za pomocą standardowych badań obrazowych całego ciała, o wyborze których decyduje lekarz prowadzący.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego (w ciągu 72 godzin od pierwszej dawki badanego leku), zgodnie ze standardami opieki nad WOCBP.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych, począwszy od wizyty przesiewowej przez 5 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczna antykoncepcja jest zgodna z wytycznymi krajowymi lub lokalnymi.
• Uczestnicy płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni mający partnerki w ciąży muszą zgodzić się na użycie prezerwatywy; nie jest wymagana żadna dodatkowa metoda antykoncepcji dla ciężarnej partnerki.
• Chęć i zdolność do spełnienia wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub laktacja.
• Leczenie innym badanym lekiem lub inna interwencja ogólnoustrojowa w leczeniu czerniaka w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia stosowania badanych leków. Pacjenci nie mogą być poddawani radioterapii w ciągu ostatnich 2 tygodni. Pacjenci musieli wyzdrowieć po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych podaniem leków ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy muszą minąć co najmniej 4 tygodnie od poważnej operacji, całkowicie wyzdrowieć po wszelkich skutkach operacji i być wolni od znaczących wykrywalnych infekcji.
• Czerniak oka lub błony naczyniowej.
• Niedrożność jelit lub zbliżająca się niedrożność jelit w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba układu krążenia: udar naczyniowy mózgu/udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub poważna niekontrolowana arytmia serca wymagająca leczenia.
• Aktywne lub przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie.
• Współistniejący nowotwór złośliwy (obecny podczas badania przesiewowego) wymagający leczenia lub wcześniejszy nowotwór złośliwy aktywny w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, tj. pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie kwalifikują się, jeśli leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed podaniem pierwszej dawki leczenia badanego, a u pacjenta nie występują żadne objawy choroby. Kwalifikują się również uczestnicy, którzy w przeszłości przebyli raka podstawnokomórkowego skóry/płaskonabłonkowego skóry we wczesnym stadium, raka prostaty niskiego ryzyka, kwalifikujący się do aktywnego nadzoru lub raka nieinwazyjnego lub raka in situ, którzy w dowolnym momencie przeszli ostateczne leczenie.

• Leczenie jedną z następujących klas leków w określonym przedziale czasowym poprzedzającym C1D1:

  1. Terapia cytotoksyczna, celowana lub inna terapia eksperymentalna w ciągu 3 tygodni.
  2. mAb, koniugaty przeciwciało-lek, radioimmunokoniugaty lub podobna terapia w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
  3. Szczepionka lub dawka przypominająca przeciwko wirusowi ciężkiego ostrego zespołu oddechowego 2 (SARS-CoV-2) < 7 dni przed C1D1. W przypadku szczepionek wymagających więcej niż 1 dawki, o ile to możliwe, pełną serię należy zakończyć przed C1D1. Strzał przypominający nie jest wymagany, ale musi być również podany > 7 dni od C1D1 lub > 7 dni od przyszłego cyklu objętego badaniem.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Wszelkie dowody aktualnej śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub zapalenia płuc lub wcześniejszej choroby ILD lub niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów.
• Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.
• Zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Uczestnicy ze schorzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) w ciągu 14 dni lub innym lekiem immunosupresyjnym w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach równoważnych prednizonowi > 10 mg na dobę są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia, tj. zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby lub leków immunosupresyjnych.
• Historia lub aktualne dowody dotyczące jakiegokolwiek stanu, chorób współistniejących, terapii, wszelkich aktywnych infekcji lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, przeszkodzić pacjentowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leżą w najlepszym interesie zdaniem badacza prowadzącego badanie do udziału pacjenta.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub WOCBP, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku (w zależności od tego, co nastąpi później).
• Poprzednia infekcja SARS-CoV-2 w ciągu 10 dni w przypadku infekcji łagodnych lub bezobjawowych lub 20 dni w przypadku ciężkiej/krytycznej choroby przed C1D1.
• Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Kwalifikują się pacjenci otrzymujący stabilną, wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART) z niewykrywalnym wiremią i prawidłową liczbą komórek CD4 przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Testy serologiczne na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego nie są wymagane.
• Wiadomo, że wynik jest pozytywny na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakikolwiek inny pozytywny wynik testu na obecność wirusa HBV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują lub otrzymali terapię anty-HBV i mają niewykrywalne DNA HBV przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Badanie serologiczne na obecność wirusa HBV podczas badania przesiewowego nie jest wymagane.
• Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), co określono na podstawie pozytywnej oceny serologicznej i potwierdzono metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). Pacjenci w trakcie lub którzy otrzymywali terapię przeciwretrowirusową kwalifikują się pod warunkiem, że są wolni od wirusa metodą PCR przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Badanie serologiczne w kierunku HCV podczas badania przesiewowego nie jest wymagane.
• Uzależnienie od całkowitego żywienia pozajelitowego.