Selezione dei pazienti basata su biomarcatori Anti-PD1 neoadiuvanti o combinazioni per melanoma locoregionalmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Accettare volontariamente di partecipare fornendo il consenso informato firmato, datato e scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• 18 anni o più
• Diagnosi istologica di melanoma appartenente ai seguenti stadi TNM dell'8a edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Tx o T1-4) e (N1b, N1c, N2b, N2c, N3b o N3c) e/o (M1a).
• Nessuna precedente terapia sistemica per il melanoma.

• Deve essere considerato operabile chirurgicamente e può presentarsi come uno dei seguenti gruppi:

  1. Melanoma primitivo con metastasi linfonodali regionali clinicamente evidenti, confermate dalla diagnosi patologica.
  2. Recidiva clinicamente rilevata di melanoma nel bacino o nei bacini linfonodali regionali, confermata dalla diagnosi patologica.
  3. Melanoma primario rilevato clinicamente o istologicamente che coinvolge più gruppi nodali regionali, confermato dalla diagnosi patologica.
  4. Singolo sito clinicamente rilevato di melanoma metastatico linfonodale derivante da un primario sconosciuto, confermato dalla diagnosi patologica.
  5. I partecipanti con metastasi in transito o satellitari con o senza coinvolgimento linfonodale sono ammessi se sono considerati chirurgicamente resecabili allo screening da parte dell'oncologo chirurgico curante.
  6. I partecipanti con metastasi cutanee/sottocutanee, dei tessuti molli o nodali a distanza con o senza coinvolgimento dei linfonodi regionali sono ammessi se sono considerati potenzialmente resecabili chirurgicamente e possono essere sottoposti a biopsia allo screening dall'oncologo chirurgico curante. L’LDH elevato non è un’esclusione.
• I partecipanti sono idonei per questo studio alla presentazione per melanoma primario con concomitante metastasi linfonodali regionali e/o in transito o a distanza, o al momento della recidiva linfonodale, in transito o a distanza clinicamente rilevata.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Funzione organica adeguata entro 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1)
• I partecipanti devono fornire un campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) sufficiente e adeguato dalla biopsia più recente di una lesione tumorale, ottenuta entro 90 giorni dalla firma del modulo di consenso informato (ICF). Se il tessuto tumorale recente non è disponibile o è inadeguato, sarà necessaria una nuova biopsia, a meno che lo sperimentatore principale non concordi che non è sicura/fattibile.
• I partecipanti devono essere valutati mediante studi di imaging completo del corpo standard di cura, la cui scelta è decisa dal medico curante.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo allo screening (entro 72 ore dalla prima dose del farmaco in studio) in conformità con lo standard di cura per le WOCBP.
• Le WOCBP devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Una contraccezione altamente efficace è quella prevista dalle linee guida nazionali o locali.
• I partecipanti di sesso maschile con una/e partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante tutto lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio. I maschi con partner incinte devono accettare di usare il preservativo; non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo per la partner incinta.
• Disponibili e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento.
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento sistemico per il melanoma entro 4 settimane dall'inizio dei farmaci in studio. I pazienti non devono essere sottoposti a radioterapia nelle 2 settimane precedenti. I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi dovuti agli agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I partecipanti devono essere trascorsi almeno 4 settimane da un intervento chirurgico importante e essersi completamente ripresi da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico ed essere esenti da infezioni significative rilevabili.
• Melanoma oculare o uveale.
• Ostruzione intestinale o imminente ostruzione intestinale negli ultimi 3 mesi.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o grave aritmia cardiaca incontrollata che richiede farmaci.
• Attivo o storia di metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee.
• Tumori maligni concomitanti (presenti durante lo screening) che richiedono trattamento o storia di precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti la prima dose del trattamento in studio, vale a dire, i pazienti con una storia di precedenti tumori maligni sono idonei se il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente non ha evidenza di malattia. Sono idonei anche i partecipanti con storia di precedente cancro della pelle a cellule basali/squamose in stadio iniziale, cancro alla prostata a basso rischio idoneo alla sorveglianza attiva o tumori non invasivi o in situ che sono stati sottoposti a trattamento definitivo in qualsiasi momento.

• Trattamento con una delle seguenti classi di farmaci entro la finestra temporale delineata prima di C1D1:

  1. Terapia citotossica, mirata o altra terapia sperimentale entro 3 settimane.
  2. mAbs, coniugati farmaco-anticorpo, radioimmunoconiugati o terapia simile, entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve.
  3. Vaccino o richiamo per la sindrome respiratoria acuta grave contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) <7 giorni prima di C1D1. Per i vaccini che richiedono più di 1 dose, la serie completa dovrebbe essere completata prima del C1D1, quando fattibile. L'iniezione di richiamo non è richiesta ma deve essere somministrata anche > 7 giorni da C1D1 o > 7 giorni dal ciclo futuro dello studio.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Qualsiasi evidenza di attuale malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite o una precedente storia di ILD o polmonite non infettiva che richiede glucocorticoidi ad alte dosi.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) entro 14 giorni o con un altro farmaco immunosoppressore entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenalici > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento, ovvero con l'uso di agenti modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, comorbilità, terapia, qualsiasi infezione attiva o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non essere nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
• Donne incinte o in allattamento o WOCBP che non sono disposte a utilizzare un efficace controllo delle nascite dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio (a seconda di quale evento sia successivo).
• Precedente infezione da SARS-CoV-2 entro 10 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 20 giorni per malattie gravi/critiche precedenti a C1D1.
• Infezione incontrollata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Sono ammissibili i pazienti in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) stabile con carica virale non rilevabile e conta di CD4 normale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HIV allo screening.
• Noto per essere positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi altro test positivo per l'HBV che indica un'infezione acuta o cronica. Sono idonei i pazienti che stanno ricevendo o che hanno ricevuto una terapia anti-HBV e che presentano HBV DNA non rilevabile per almeno 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HBV allo screening.
• Virus dell'epatite C attivo noto (HCV) determinato mediante sierologia positiva e confermato dalla reazione a catena della polimerasi (PCR). I pazienti in terapia o che hanno ricevuto terapia antiretrovirale sono idonei a condizione che siano esenti da virus mediante PCR per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HCV allo screening.
• Dipendenza dalla nutrizione parenterale totale.