A BR115 I. fázisú vizsgálata önmagában történő injekció beadására előrehaladott szolid rosszindulatú betegeknél

Bevételi kritériumok:

• (1) Azon alanyok, akik önkéntesen aláírják a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, megértik a vizsgálat természetét, céljait és eljárását, és képesek a vizsgálatot a protokoll szerint elvégezni; (2) ≥18 éves kor (a beleegyező nyilatkozat aláírásának dátuma alapján); (3) Az Ia fázisban: a betegeknek kórszövettani és/vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid tumorokkal kell rendelkezniük, a HER2 expresszióját a laboratórium (IHC3+, vagy IHC2+ és FISH+, vagy IHC2+ és ISH-, vagy IHC1+) igazolta, akik sikertelennek bizonyultak. reagálni a standard ellátásra (a betegség progressziója a kezelés után), vagy akik nem tolerálják a standard ellátást, vagy akik nem tudtak hatékony standard ellátásban részesülni, vagy akik számára nem áll rendelkezésre hatékony standard ellátás; (Megjegyzés: az Ib. fázis betegpopulációját és beválasztási kritériumait az Ia fázis adatai alapján határozzák meg); (4) A RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerint legalább 1 mérhető elváltozás van; (5) Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) státusza 0–1; (6) Megfelelő szerv- és csontvelőműködés (az első beadást megelőző 14 napon belül nincs kezelés sejtekkel, növekedési faktorokkal vagy transzfúzióval), az alábbiak szerint:

  1. Hematológia: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, vérlemezkeszám (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobin (HGB) ≥ 80 g/l, a limfocitaszám normális ≥ 0,8/l × 109
  2. Májfunkció: szérum összbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN) (kivéve Gilbert-szindrómás betegeknél, TBIL ≤ 2 × ULN májrákos vagy májmetasztázisos betegeknél), alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (májrákban vagy májmetasztázisban szenvedő betegeknél, ALT vagy AST ≤ 5 × ULN);
  3. Vesefunkció: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance (CrCL) (Cockcroft-Gault egyenlet alapján) ≥ 60 ml/perc;
  4. Tüdőfunkció: A vitális kapacitás és az erőltetett kilégzési térfogat az első másodpercben (FEV1) a normál előre jelzett érték > 65%-a, a diffúziós kapacitás pedig a normális előrejelzett érték > 55%-a volt. (7) Várható túlélés ≥ 12 hét; (8) A termékenységi potenciállal rendelkező női alanyoknak negatívnak kell lenniük a szérum humán koriongonadotropinra (HCG), mielőtt bevonják őket a vizsgálatba. A termékenységi potenciállal rendelkező női alanyoknak vagy a női partnerrel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy nem tartanak fenn terhességi tervet, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, például az óvszert az ICF aláírásától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig; a nőstények a menstruációtól a menopauzáig (legalább 12 hónap menstruáció nélkül) termékenynek minősülnek, kivéve, ha tartósan terméketlenek (histerectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális peteeltávolítás miatt).

Kizárási kritériumok:

• (1) Olyan alanyok, akik korábban túlérzékenyek voltak a BR115-re, vagy ismerten túlérzékenyek a vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjére vagy segédanyagára; (2) Azok az alanyok, akiknek bármilyen aktív fertőzése van, beleértve a bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzéseket (kivéve az onychomycosis), jelen voltak az első beadás időpontjában; (3) Azok az alanyok, akiknek korábban vagy jelenleg két vagy több primer daganata van (kivéve a gyógyult in situ méhnyakkarcinómát, a bazálissejtes karcinómát vagy a bőr laphámsejtes karcinómáját, és egyéb olyan daganatokat, amelyek a kezelés után több mint 5 évig stabilak voltak ); (4) Azok az alanyok, akiknél aktív központi idegrendszeri metasztázisok tünetei vannak. (5) Súlyos szív- és agyi érrendszeri betegségekben, valamint tüdőbetegségekben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan:

  1. Stroke, intracranialis vérzés, instabil angina pectoris, pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV. osztály), szívinfarktus, súlyos szívritmuszavarok (például tartós kamrai tachycardia és kamrai fibrilláció), veleszületett hosszú QT-szindróma, torsade de pointes és szimptomatikus tüdőembólia 6 hónappal a beiratkozás előtt;
  2. Nem kontrollált magas vérnyomás (legalább 2 egymást követő szisztolés vérnyomásmérés ≥ 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm);
  3. Az echokardiogram (ECHO) vagy a többszörös felvételezési vizsgálat (MUGA) a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) < 50% mutatja;
  4. A szűrési időszak alatt a (Fridercia-képlet szerint) korrigált átlagos QT-intervallum három egymást követő elektrokardiogramon megnyúlik (> 450 ms férfiaknál és > 470 ms nőknél);
  5. Intersticiális tüdőbetegségben, súlyosan károsodott tüdőfunkcióban, súlyos tüdőfibrózisban, besugárzásos tüdőgyulladásban és a vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt egyéb tüdőbetegségben szenvedő alanyok; (6) (6) A vizsgálók által klinikailag jelentősnek ítélt emésztőrendszeri rendellenességek (pl. májbetegség, vérzés, gyulladás, elzáródás, bélelzáródás, 1. fokozatú hasmenés, sárgaság, bélbénulás, felszívódási zavar szindróma, colitis ulcerosa, gyulladásos bélbetegség, vagy részleges bélelzáródás); (7) Azok az alanyok, akiken a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül jelentős műtéten estek át, vagy a vizsgálat során várhatóan elvégzik; (8) Olyan alanyok, akiknek kórtörténetében allogén szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció szerepel; (9) Azok az alanyok, akik erős CYP3A4 és/vagy Pgp inhibitorokat vagy szubsztrátokat alkalmaztak az első adagolást megelőző 4 héten belül vagy az alkalmazott gyógyszer 5 felezési idejében (amelyik rövidebb), vagy akik daganatellenes kezelésben részesültek, vagy részt vettek más klinikai vizsgálatokban és más vizsgálati gyógyszereket használtak, beleértve a kemoterápiát, célzott terápiát, immunterápiát, bioterápiát (tumorvakcinák, citokinek vagy növekedési faktorok a rák leküzdésére) stb.; vagy akik a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 1 héten belül daganatellenes kezelésként elkészített kínai nyers gyógyszerszeleteket vagy kínai szabadalmaztatott gyógyszereket kaptak; (10) Szisztémás immunszuppresszánsokat/agonistákat (hosszabb felezési idejű gyógyszerek), mint például a PD1, CTLA4,41BB, az első beadás előtti 4 felezési időn belül alkalmazták; (11) Azok az alanyok, akik sugárterápiában részesültek, beleértve a hasi palliatív sztereotaxiás sugárterápiát a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül (nem hasi palliatív sztereotaxiás sugárterápia az első dózist megelőző 2 héten belül); (12) A korábbi daganatellenes kezelés toxicitása nem oldódik fel ≤ 1-es fokozatra az NCI-CTCAE v5.0 szerint (kivéve a vizsgáló által figyelembe vett tünetmentes kóros laboratóriumi leleteket, mint például emelkedett ALP, hyperurikémia, emelkedett vércukorszint stb.); kivéve a vizsgáló által meghatározott biztonsági kockázattal járó toxicitást, például alopecia, pigmentáció stb.); (13) Azok az alanyok, akiket az első adag beadása előtt 4 héten belül élő vakcinával vakcináztak, vagy akiket a vizsgálat során élő vakcinával kívánnak beoltani; (14) Azok az alanyok, akik több mint 1 hetes kezelést kaptak szisztémás kortikoszteroidokkal (metilprednizolon > 10 mg/nap vagy egyenértékű dózis más hasonló gyógyszerrel) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül; (15) Azok az alanyok, akik az első adagot megelőző 2 héten belül immunszuppresszánsokat használtak, vagy egyszer aktív autoimmun betegségben szenvedtek, vagy a kórelőzményében autoimmun betegségek szerepeltek; (16) Olyan alanyok, akiknél a Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) pozitív tesztje a normál tartományon túli HBV DNS-sel; vagy olyan alanyok, akiknél a HBV DNS-sel a normálérték felső határán túlmutató hepatitis B core antitest pozitív eredményt mutat, de nem járulnak hozzá a rendszeres DNS-vizsgálathoz a kezelés és a nyomon követés során, vagy nem járulnak hozzá a vírusellenes kezeléshez; olyan alanyok, akiknél pozitív a hepatitis C vírus (HCV) antitest és HCV RNS; humán immundeficiencia vírusra (HIV) szeropozitív alanyok; szifiliszben szenvedő alanyok, akiknek szisztémás kezelésben kell részesülniük; (17) Terhes vagy szoptató alanyok; (18) Azok az alanyok, akik a vizsgáló értékelése szerint nem jogosultak a felvételre.;