Фаза I исследования BR115 только для инъекций субъектам с запущенными солидными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• (1) Субъекты, которые добровольно подписывают форму информированного согласия, понимают характер, цели и процедуру исследования и могут завершить исследование в соответствии с протоколом; (2) возраст ≥18 лет (на основании даты подписания формы информированного согласия); (3) В фазе Ia: у пациентов должны быть распространенные солидные опухоли, подтвержденные гистопатологией и/или цитологическими исследованиями, экспрессия HER2 была подтверждена лабораторно (IHC3+、или IHC2+ и FISH+、или IHC2+ и ISH-、или IHC1+), у которых не удалось добиться результата. реагировать на стандарт лечения (прогрессирование заболевания после лечения) или которые не могли переносить стандарт лечения, или которые не могли получить эффективный стандарт лечения, или для которых не было доступных эффективных стандартов лечения; (Примечание: популяция пациентов и критерии включения в фазу Ib будут определены по данным фазы Ia); (4) Согласно RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях), имеется по крайней мере 1 измеримое поражение; (5) Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус от 0 до 1; (6) Адекватная функция органов и костного мозга (отсутствие лечения клетками, факторами роста или переливания в течение 14 дней до первого введения), как определено ниже:

  1. Гематологические показатели: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 109/л, количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100 × 109/л, гемоглобин (HGB) ≥ 80 г/л, количество лимфоцитов в норме ≥ 0,8 × 109/л;
  2. Функция печени: общий билирубин в сыворотке (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, TBIL ≤ 2 × ВГН у пациентов с раком печени или метастазами в печени), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза. (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (у пациентов с раком печени или метастазами в печени АЛТ или АСТ ≤ 5 × ВГН);
  3. Функция почек: креатинин (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (CrCL) (на основе уравнения Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин;
  4. Функция легких: Жизненная емкость и объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) составляли > 65% от нормального прогнозируемого значения, а диффузионная способность составляла > 55% от нормального прогнозируемого значения; (7) Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель; (8) Субъекты женского пола с потенциалом фертильности должны дать отрицательный результат на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови, прежде чем они будут включены в исследование. Субъекты женского пола с потенциалом фертильности или субъекты мужского пола, имеющие партнершу-женщину, должны согласиться не поддерживать план беременности и принимать эффективные меры контрацепции, такие как презервативы, с момента подписания МКФ до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; женщины считаются фертильными от менархе до менопаузы (по крайней мере 12 месяцев без менструации), если только они не являются постоянными бесплодными (посредством гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии).

Критерий исключения:

• (1) Субъекты, у которых ранее была гиперчувствительность к BR115 или известная гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательному веществу исследуемого препарата; (2) Субъекты, у которых имеются какие-либо активные инфекции, включая бактериальные, вирусные, грибковые, микобактериальные, паразитарные или другие инфекции (исключая онихомикоз), присутствовали во время первого введения; (3) Субъекты, у которых ранее или в настоящее время наблюдались две или более первичные опухоли (за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточной карциномы или плоскоклеточной карциномы кожи, а также других опухолей, которые оставались стабильными в течение более 5 лет после лечения). ); (4) Субъекты, имеющие симптомы активных метастазов в центральную нервную систему; (5) Субъекты с серьезными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, а также заболеваниями легких, включая, помимо прочего:

  1. Инсульт, внутричерепное кровоизлияние, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс III-IV по NYHA), инфаркт миокарда, тяжелые аритмии (такие как устойчивая желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков), врожденный синдром удлинения интервала QT, трепетание-мерцание и симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии в пределах за 6 месяцев до регистрации;
  2. Неконтролируемая артериальная гипертензия (минимум 2 последовательных измерения систолического артериального давления ≥ 160 мм рт. ст. или диастолического АД ≥ 100 мм рт. ст.);
  3. Эхокардиограмма (ECHO) или сканирование с несколькими воротами (MUGA) показывает фракцию выброса левого желудочка (LVEF) < 50%;
  4. В период скрининга средний скорректированный (по формуле Фридерсиа) интервал QT на трех последовательных электрокардиограммах удлиняется (>450 мс у мужчин и >470 мс у женщин);
  5. Субъекты с интерстициальными заболеваниями легких, тяжелыми нарушениями функции легких, тяжелым фиброзом легких, радиационным пневмонитом и другими заболеваниями легких, оцененными исследователем как клинически значимые; (6) (6) Желудочно-кишечные расстройства, которые исследователи считают клинически значимыми (например, включая заболевания печени, кровотечения, воспаления, непроходимость, кишечную непроходимость, диарею 1 степени, желтуху, кишечный паралич, синдром мальабсорбции, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника или частичная кишечная непроходимость); (7) Субъекты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата или ожидающие, что оно будет выполнено во время исследования; (8) Субъекты, перенесшие в анамнезе аллогенную трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; (9) Субъекты, которые использовали сильные ингибиторы или субстраты CYP3A4 и/или Pgp в течение 4 недель до первого приема или в течение 5 периодов полувыведения использованного препарата (в зависимости от того, что короче), или которые получали противоопухолевую терапию или участвовали в других клинических исследованиях и использовании других исследуемых препаратов, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, биотерапию (опухолевые вакцины, цитокины или факторы роста для контроля рака) и т. д.; или которые получили приготовленные кусочки китайских необработанных лекарств или китайских патентованных лекарств в качестве противоопухолевого лечения в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата; (10) Системные иммунодепрессанты/агонисты (препараты с более длительным периодом полураспада), такие как PD1, CTLA4,41BB, использовались в течение 4 периодов полураспада перед первым введением; (11) Субъекты, получившие лучевую терапию, включая абдоминальную паллиативную стереотаксическую лучевую терапию, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (неабдоминальная паллиативная стереотаксическая лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы); (12) Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии не снижается до степени ≤ 1 по определению NCI-CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных отклонений от нормы лабораторных показателей, рассматриваемых исследователем, таких как повышение ЩФ, гиперурикемия, повышение уровня глюкозы в крови и т. д.); за исключением токсичности, не связанной с риском безопасности, определенной исследователем, такой как алопеция, пигментация и т. д.); (13) Субъекты, которые были вакцинированы живой вакциной в течение 4 недель до введения первой дозы или которые намереваются пройти вакцинацию живой вакциной во время исследования; (14) Субъекты, которые получали более 1 недели лечения системными кортикостероидами (метилпреднизолон > 10 мг/день или эквивалентная доза другого аналогичного препарата) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; (15) Субъекты, которые использовали иммунодепрессанты в течение 2 недель до первой дозы или когда-либо имели активные аутоиммунные заболевания или имели предшествующую историю аутоиммунных заболеваний; (16) Субъекты с положительным результатом теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) с ДНК HBV, выходящей за пределы нормального диапазона; или субъекты, у которых положительный результат теста на коровые антитела к гепатиту B с ДНК HBV, превышающей верхний предел нормы, но не согласные на регулярное тестирование ДНК во время лечения и последующего наблюдения или не соглашаются на получение противовирусной терапии; субъекты с положительным результатом теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и РНК ВГС; субъекты, которые являются серопозитивными к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); субъекты, больные сифилисом и нуждающиеся в системном лечении; (17) Субъекты, которые беременны или кормят грудью; (18) Субъекты, которые не могут быть включены по оценке исследователя;