Badanie fazy I dotyczące BR115 do samego wstrzykiwania u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria przyjęcia:

• (1) Uczestnicy, którzy dobrowolnie podpiszą formularz świadomej zgody, rozumieją charakter, cele i procedurę badania oraz są w stanie ukończyć badanie zgodnie z protokołem; (2) ≥18 lat (wg daty podpisania formularza świadomej zgody); (3) W fazie Ia: u pacjentów muszą występować zaawansowane guzy lite potwierdzone badaniem histopatologicznym i/lub cytologicznym, ekspresja HER2 została potwierdzona przez laboratorium (IHC3+, lub IHC2+ i FISH+, lub IHC2+ i ISH-, lub IHC1+), u których nie powiodło się aby zareagować na standardową opiekę (progresja choroby po leczeniu) lub którzy nie tolerowali standardowej opieki, lub którzy nie mogli uzyskać skutecznego standardu opieki lub dla których nie był dostępny skuteczny standard opieki; (Uwaga: populacja pacjentów i kryteria włączenia do fazy Ib zostaną ustalone na podstawie danych fazy Ia); (4) Zgodnie z RECIST v1.1 (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) istnieje co najmniej 1 mierzalna zmiana; (5) Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) Status 0 do 1; (6) Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego (brak leczenia komórkami, czynnikami wzrostu lub transfuzji w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem), jak zdefiniowano poniżej:

  1. Hematologia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 109/l, hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/l, liczba limfocytów w normie ≥ 0,8 × 109/l;
  2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, TBIL ≤ 2 × ULN u pacjentów z rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN (u chorych na raka wątroby lub z przerzutami do wątroby, ALT lub AST ≤ 5 × GGN);
  3. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CrCL) (w oparciu o równanie Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 mL/min;
  4. Funkcja płuc: pojemność życiowa i natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) wynosiły > 65% normalnej przewidywanej wartości, a pojemność dyfuzyjna > 55% normalnej przewidywanej wartości; (7) Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni; (8) Przed włączeniem do badania pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy. Kobiety z potencjałem do zapłodnienia lub mężczyźni, którzy mają partnerkę, muszą zgodzić się na nieplanowanie ciąży i stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych, takich jak prezerwatywy, od podpisania ICF do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; kobiety uważa się za płodne od pierwszej miesiączki do menopauzy (co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki), chyba że są trwale bezpłodne (w wyniku histerektomii, obustronnej salpingektomii lub obustronnego wycięcia jajników).

Kryteria wyłączenia:

• (1) Pacjenci, u których w przeszłości występowała nadwrażliwość na BR115 lub znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą badanego leku; (2) Pacjenci z aktywnymi infekcjami, w tym bakteryjnymi, wirusowymi, grzybiczymi, mykobakteryjnymi, pasożytniczymi lub innymi infekcjami (z wyjątkiem grzybicy paznokci), byli obecni w momencie pierwszego podania; (3) Pacjenci, u których w przeszłości lub obecnie występowały dwa lub więcej nowotworów pierwotnych (z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry i innych nowotworów, które były stabilne przez ponad 5 lat po leczeniu) ); (4) Pacjenci z objawami aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego; (5) Pacjenci z poważnymi chorobami układu krążenia i naczyń mózgowych oraz chorobami płuc, w tym między innymi:

  1. Udar, krwotok wewnątrzczaszkowy, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według NYHA), zawał mięśnia sercowego, ciężkie zaburzenia rytmu (takie jak utrzymujący się częstoskurcz komorowy i migotanie komór), wrodzony zespół długiego QT, torsade de pointes i objawowa zatorowość płucna w obrębie 6 miesięcy przed rejestracją;
  2. Niekontrolowane nadciśnienie (co najmniej 2 kolejne pomiary skurczowego ciśnienia krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi ≥ 100 mmHg);
  3. Echokardiogram (ECHO) lub wielobramkowy skan akwizycji (MUGA) wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%;
  4. W okresie przesiewowym średni skorygowany (według wzoru Friderci) odstęp QT w trzech kolejnych elektrokardiogramach ulega wydłużeniu (> 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet);
  5. Pacjenci ze śródmiąższowymi chorobami płuc, ciężkimi zaburzeniami czynności płuc, ciężkim zwłóknieniem płuc, popromiennego zapalenia płuc i innymi chorobami płuc ocenionymi przez badacza jako istotne klinicznie; (6) (6) Zaburzenia żołądkowo-jelitowe uznane przez badaczy za istotne klinicznie (np. choroby wątroby, krwawienia, zapalenie, niedrożność, niedrożność jelit, biegunka 1. stopnia, żółtaczka, porażenie jelit, zespół złego wchłaniania, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit lub częściowa niedrożność jelit); (7) Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub którzy mają zostać przeprowadzeni w trakcie badania; (8) Pacjenci, którzy w przeszłości przeszli allogeniczny przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych; (9) Osoby, które stosowały silne inhibitory lub substraty CYP3A4 i/lub Pgp w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub w ciągu 5 okresów półtrwania zastosowanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) lub które otrzymały terapię przeciwnowotworową lub uczestniczyły brał udział w innych badaniach klinicznych i stosował inne badane leki, w tym chemioterapię, terapię celowaną, immunoterapię, bioterapię (szczepionki przeciwnowotworowe, cytokiny lub czynniki wzrostu w celu zwalczania raka) itp.; lub którzy otrzymali przygotowane plastry chińskiego surowego leku lub chińskich leków patentowych w ramach leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką badanego leku; (10) Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne/agonistyczne (leki o dłuższym okresie półtrwania), takie jak PD1, CTLA4,41BB, stosowano w ciągu 4 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem; (11) Pacjenci, którzy przeszli radioterapię, w tym paliatywną radioterapię stereotaktyczną jamy brzusznej, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (paliatywna radioterapia stereotaktyczna inna niż brzuszna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką); (12) Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustępuje do stopnia ≤ 1 zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem bezobjawowych nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych uznanych przez badacza, takich jak podwyższony poziom ALP, hiperurykemia, podwyższony poziom glukozy we krwi itp.); z wyjątkiem toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa określonego przez badacza, takiego jak łysienie, przebarwienia itp.); (13) Pacjenci, którzy zostali zaszczepieni żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub którzy zamierzają zostać zaszczepieni żywą szczepionką w trakcie badania; (14) Pacjenci, którzy otrzymali ponad tydzień leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym (metyloprednizolon > 10 mg/dzień lub równoważna dawka innego podobnego leku) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; (15) Pacjenci, którzy przyjmowali leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub mieli kiedyś aktywne choroby autoimmunologiczne lub choroby autoimmunologiczne w przeszłości; (16) Osoby, u których wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) był pozytywny, a DNA HBV przekraczało normalny zakres; lub osoby, które uzyskały pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B z DNA HBV powyżej górnej granicy normy, ale nie zgadzają się na regularne badania DNA w trakcie leczenia i obserwacji, lub nie wyrażają zgody na leczenie przeciwwirusowe; osobników, u których wynik testu na obecność przeciwciał i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) jest dodatni; osobników, którzy są seropozytywni pod względem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); pacjenci chorzy na kiłę i wymagający leczenia ogólnoustrojowego; (17) Osoby w ciąży lub karmiące piersią; (18) Pacjenci, którzy w ocenie badacza nie kwalifikują się do włączenia;