Une étude de phase I du BR115 pour injection seule chez des sujets atteints de tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration:

• (1) Les sujets qui signent volontairement le formulaire de consentement éclairé, comprennent la nature, les objectifs et la procédure de l'étude et sont en mesure de terminer l'étude conformément au protocole ; (2) ≥18 ans (en fonction de la date de signature du formulaire de consentement éclairé) ; (3) En Phase Ia : les patients doivent avoir des tumeurs solides avancées confirmées par histopathologie et/ou cytologie, l'expression de HER2 a été confirmée par le laboratoire（IHC3+、ou IHC2+ et FISH+、ou IHC2+ et ISH-、ou IHC1+）qui ont échoué pour répondre aux normes de soins (progression de la maladie après le traitement) ou qui ne pouvaient pas tolérer les normes de soins, ou qui ne pouvaient pas obtenir des normes de soins efficaces ou pour qui il n'existait aucune norme de soins efficace disponible ; (Remarque : la population de patients et les critères d'inclusion en phase Ib seront déterminés en fonction des données de la phase Ia) ; (4) Selon RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), il existe au moins 1 lésion mesurable ; (5) Statut 0 à 1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); (6) Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse (pas de traitement avec des cellules, des facteurs de croissance ou des transfusions dans les 14 jours précédant la première administration), telle que définie ci-dessous :

  1. Hématologie : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L, nombre de plaquettes (PLT) ≥ 100 × 109/L, hémoglobine (HGB) ≥ 80 g/L, le nombre de lymphocytes est normal ≥ 0,8 × 109/L ;
  2. Fonction hépatique : bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, TBIL ≤ 2 × LSN chez les patients atteints d'un cancer du foie ou de métastases hépatiques), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (chez les patients atteints d'un cancer du foie ou de métastases hépatiques, ALT ou AST ≤ 5 × LSN) ;
  3. Fonction rénale : créatinine (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CrCL) (basée sur l'équation de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min ;
  4. Fonction pulmonaire : la capacité vitale et le volume expiratoire maximal dans la première seconde (VEMS) étaient > 65 % de la valeur normale prédite et la capacité de diffusion était > 55 % de la valeur normale prédite ； (7) Survie attendue ≥ 12 semaines ; (8) Les sujets féminins ayant un potentiel de fertilité doivent avoir un test négatif pour la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) sérique avant d'être inscrits à l'étude. Les sujets féminins ayant un potentiel de fertilité ou les sujets masculins qui ont une partenaire féminine doivent accepter de ne maintenir aucun plan de grossesse et de prendre des mesures contraceptives efficaces telles que des préservatifs depuis la signature de l'ICF jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; les femmes sont considérées comme fertiles de la ménarche à la ménopause (au moins 12 mois sans menstruation) à moins qu'elles ne soient définitivement stériles (par hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale).

Critère d'exclusion:

• (1) Sujets ayant déjà présenté une hypersensibilité au BR115 ou une hypersensibilité connue à l'un des composants ou excipients du médicament à l'étude ; (2) Les sujets présentant des infections actives, notamment bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes, parasitaires ou autres (à l'exclusion de l'onychomycose), étaient présents au moment de la première administration ; (3) Sujets présentant une présence antérieure ou actuelle d'au moins deux tumeurs primitives (à l'exclusion du carcinome cervical guéri in situ, du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau et des autres tumeurs stables depuis plus de 5 ans après le traitement). ); (4) Sujets présentant des symptômes de métastases actives du système nerveux central ； (5) Sujets atteints de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves et de maladies pulmonaires, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. Accident vasculaire cérébral, hémorragie intracrânienne, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive (classe III-IV de la NYHA), infarctus du myocarde, arythmies sévères (telles qu'une tachycardie ventriculaire soutenue et une fibrillation ventriculaire), syndrome congénital du QT long, torsade de pointes et embolie pulmonaire symptomatique dans 6 mois avant l'inscription ;
  2. Hypertension artérielle non contrôlée (au moins 2 mesures consécutives de pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou de pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ;
  3. L'échocardiogramme (ECHO) ou l'analyse d'acquisition multigated (MUGA) montre une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
  4. Pendant la période de dépistage, l'intervalle QT moyen corrigé (par la formule de Fridercia) sur trois électrocardiogrammes consécutifs est prolongé (> 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes) ;
  5. Sujets souffrant de maladies pulmonaires interstitielles, d'une altération grave de la fonction pulmonaire, d'une fibrose pulmonaire sévère, d'une pneumopathie radique et d'autres maladies pulmonaires évaluées par l'investigateur comme cliniquement significatives ; (6) (6) Troubles gastro-intestinaux considérés comme cliniquement significatifs par les enquêteurs (par exemple, y compris maladie du foie, saignement, inflammation, obstruction, obstruction intestinale, diarrhée de grade 1, jaunisse, paralysie intestinale, syndrome de malabsorption, colite ulcéreuse, maladie inflammatoire de l'intestin ou occlusion intestinale partielle); (7) Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou qui devraient être pratiqués pendant l'étude ; (8) Sujets ayant des antécédents de transplantation allogénique d'organes ou de cellules souches hématopoïétiques allogéniques transplantation ; (9) Sujets ayant utilisé des inhibiteurs puissants ou des substrats du CYP3A4 et/ou de la Pgp dans les 4 semaines précédant la première administration ou dans les 5 demi-vies du médicament utilisé (selon la plus courte des deux), ou ayant reçu un traitement antitumoral ou participé dans d'autres études cliniques et utilisé d'autres médicaments à l'étude, notamment la chimiothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie, la biothérapie (vaccins antitumoraux, cytokines ou facteurs de croissance pour le contrôle du cancer), etc. ; ou qui ont reçu des tranches préparées de médicaments bruts chinois ou de médicaments brevetés chinois comme traitement antitumoral dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude ; (10) Des immunosuppresseurs/agonistes systémiques (médicaments avec des demi-vies plus longues), tels que PD1, CTLA4,41BB, ont été utilisés dans les 4 demi-vies précédant la première administration ; (11) Sujets ayant reçu une radiothérapie, y compris une radiothérapie stéréotaxique palliative abdominale, dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (radiothérapie stéréotaxique palliative non abdominale dans les 2 semaines précédant la première dose) ; (12) La toxicité d'un traitement antinéoplasique antérieur ne se résout pas à un grade ≤ 1 tel que défini par NCI-CTCAE v5.0 (sauf pour les résultats de laboratoire anormaux asymptomatiques pris en compte par l'investigateur, tels qu'une PAL élevée, une hyperuricémie, une glycémie élevée, etc. ; à l'exception des toxicités sans risque pour la sécurité déterminées par l'investigateur, telles que l'alopécie, la pigmentation, etc.) ; (13) Sujets qui ont été vaccinés avec un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose, ou qui ont l'intention d'être vaccinés avec un vaccin vivant pendant l'étude ; (14) Sujets ayant reçu plus d'une semaine de traitement par corticostéroïdes systémiques (méthylprednisolone > 10 mg/jour ou une dose équivalente d'un autre médicament similaire) dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; (15) Sujets ayant utilisé des immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose ou ayant déjà eu des maladies auto-immunes actives ou ayant des antécédents de maladies auto-immunes ; (16) Sujets dont le test est positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) avec un ADN du VHB au-delà de la plage normale ; ou les sujets dont le test est positif pour les anticorps anti-hépatite B avec l'ADN du VHB au-delà de la limite supérieure de la normale, mais n'acceptez pas les tests ADN réguliers pendant le traitement et le suivi, ou n'acceptez pas de recevoir un traitement antiviral ; les sujets dont le test est positif pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et l'ARN du VHC ; les sujets séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; les sujets atteints de syphilis et nécessitant un traitement systémique ; (17) Sujets enceintes ou qui allaitent ; (18) Sujets qui ne sont pas éligibles à l'inscription selon l'évaluation de l'investigateur.