Studie fáze I BR115 pro samotnou injekci u pacientů s pokročilými solidními malignitami

Kritéria pro zařazení:

• (1) Subjekty, které dobrovolně podepíší formulář informovaného souhlasu, rozumí povaze, cílům a postupu studie a jsou schopny dokončit studii podle protokolu; (2) ≥18 let (na základě data podpisu formuláře informovaného souhlasu); (3) Ve fázi Ia: pacienti musí mít pokročilé solidní nádory potvrzené histopatologií a/nebo cytologií, exprese HER2 byla potvrzena laboratoří (IHC3+, nebo IHC2+ a FISH+, nebo IHC2+ a ISH-, nebo IHC1+), u kterých selhala reagovat na standardní péči (progrese onemocnění po léčbě) nebo kteří nemohli tolerovat standardní péči nebo kteří nemohli získat účinnou standardní péči nebo pro ně nebyl k dispozici účinný standard péče; (Poznámka: populace pacientů a kritéria pro zařazení do fáze Ib budou určeny podle údajů z fáze Ia); (4) Podle RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) existuje alespoň 1 měřitelná léze; (5) Stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1; (6) Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (žádná léčba buňkami, růstovými faktory nebo transfuzemi během 14 dnů před prvním podáním), jak je definováno níže:

  1. Hematologie: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l, hemoglobin (HGB) ≥ 80 g/l, počet lymfocytů je normální ≥ 0,8 × 109/l;
  2. Funkce jater: celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, TBIL ≤ 2 × ULN u pacientů s rakovinou jater nebo jaterními metastázami), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (u pacientů s rakovinou jater nebo jaterními metastázami ALT nebo AST ≤ 5 × ULN);
  3. Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCL) (na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice) ≥ 60 ml/min;
  4. Funkce plic：Vitální kapacita a usilovný výdechový objem v první sekundě (FEV1) byly > 65 % normální předpokládané hodnoty a difuzní kapacita byla > 55 % normální předpokládané hodnoty； (7) Očekávané přežití ≥ 12 týdnů; (8) Ženské subjekty s potenciálem plodnosti musí být před zařazením do studie negativní na sérový lidský choriový gonadotropin (HCG). Subjekty ženského pohlaví s potenciálem plodnosti nebo subjekty mužského pohlaví, které mají partnerku, musí souhlasit s tím, že nebudou dodržovat žádný plán těhotenství a že budou přijímat účinná antikoncepční opatření, jako jsou kondomy, od podpisu ICF do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku; ženy jsou považovány za plodné od menarché do menopauzy (alespoň 12 měsíců bez menstruace), pokud nejsou trvale neplodné (prostřednictvím hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie).

Kritéria vyloučení:

• (1) Subjekty, které mají předchozí přecitlivělost na BR115 nebo známou přecitlivělost na jakoukoli složku nebo pomocnou látku studovaného léku; (2) Subjekty, které mají jakékoli aktivní infekce, včetně bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních, parazitárních nebo jiných infekcí (kromě onychomykózy), byly přítomny v době prvního podání; (3) Subjekty, které mají předchozí nebo současnou přítomnost dvou nebo více primárních nádorů (s výjimkou vyléčeného cervikálního karcinomu in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a dalších nádorů, které jsou stabilní déle než 5 let po léčbě ); (4) Subjekty, které mají příznaky aktivních metastáz do centrálního nervového systému； (5) Subjekty se závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami a plicními chorobami, včetně, ale bez omezení na:

  1. Cévní mozková příhoda, intrakraniální krvácení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (NYHA třída III-IV), infarkt myokardu, závažné arytmie (jako je setrvalá ventrikulární tachykardie a ventrikulární fibrilace), vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, torsade de pointes a symptomatická plicní embolie v rámci 6 měsíců před zápisem;
  2. Nekontrolovaná hypertenze (alespoň 2 po sobě jdoucí měření systolického krevního tlaku ≥ 160 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mmHg);
  3. Echokardiogram (ECHO) nebo multigated capture scan (MUGA) ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %;
  4. Během období screeningu je průměrný korigovaný (podle Friderciova vzorce) QT interval na třech po sobě jdoucích elektrokardiogramech prodloužen (> 450 ms u mužů a > 470 ms u žen);
  5. Subjekty, které mají intersticiální plicní onemocnění, závažně zhoršenou plicní funkci, závažnou plicní fibrózu, radiační pneumonitidu a další plicní onemocnění, které zkoušející vyhodnotil jako klinicky významné; (6) Gastrointestinální poruchy považované zkoušejícími za klinicky významné (např. včetně onemocnění jater, krvácení, zánětu, obstrukce, střevní obstrukce, průjmu 1. stupně, žloutenky, střevní paralýzy, malabsorpčního syndromu, ulcerózní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev nebo částečná střevní obstrukce); (7) Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo se očekává, že budou provedeny během studie; (8) Subjekty, které mají v anamnéze alogenní transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk; (9) Subjekty, které užívaly silné inhibitory nebo substráty CYP3A4 a/nebo Pgp během 4 týdnů před první dávkou nebo během 5 poločasů použitého léku (podle toho, co je kratší), nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu nebo se účastnili v jiných klinických studiích a užívali další studovaná léčiva, včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, bioterapie (nádorové vakcíny, cytokiny nebo růstové faktory pro kontrolu rakoviny) atd.; nebo kteří dostali připravené plátky čínských surových léků nebo čínských patentovaných léků jako protinádorovou léčbu během 1 týdne před první dávkou studovaného léku; (10) Systémová imunosupresiva/agonisté (léky s delším poločasem), jako je PD1, CTLA4,41BB, byla použita během 4 poločasů před prvním podáním; (11) Subjekty, které podstoupily radiační terapii, včetně břišní paliativní stereotaktické radioterapie, během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku (neabdominální paliativní stereotaktická radioterapie během 2 týdnů před první dávkou); (12) Toxicita předchozí antineoplastické terapie neklesá na stupeň ≤ 1, jak je definováno NCI-CTCAE v5.0 (s výjimkou asymptomatických abnormálních laboratorních nálezů zvažovaných zkoušejícím, jako je zvýšená ALP, hyperurikémie, zvýšená hladina glukózy v krvi atd.; kromě toxicity bez bezpečnostního rizika stanoveného zkoušejícím, jako je alopecie, pigmentace atd.); (13) Subjekty, které byly očkovány živou vakcínou během 4 týdnů před první dávkou, nebo které mají v úmyslu být očkovány živou vakcínou během studie; (14) Subjekty, které dostávaly více než 1 týden léčby systémovými kortikosteroidy (methylprednisolon > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka jiného podobného léčiva) během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva; (15) Jedinci, kteří užívali imunosupresiva během 2 týdnů před první dávkou nebo jednou měli aktivní autoimunitní onemocnění nebo měli v anamnéze autoimunitní onemocnění; (16) Subjekty, které byly pozitivně testovány na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s HBV DNA nad normální rozmezí; nebo subjekty, které mají pozitivní test na jádrovou protilátku proti hepatitidě B s HBV DNA nad horní hranicí normálu, ale nesouhlasí s pravidelným testováním DNA během léčby a následného sledování nebo nesouhlasí s antivirovou terapií; subjekty s pozitivním testem na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA; subjekty, které jsou séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV); subjekty, které mají syfilis a potřebují dostat systémovou léčbu; (17) Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící; (18) Subjekty, které nejsou způsobilé pro zařazení podle hodnocení zkoušejícího.;