Um estudo de fase I de BR115 apenas para injeção em indivíduos com doenças malignas sólidas avançadas

Critério de inclusão:

• (1) Sujeitos que assinam voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido, compreendem a natureza, os objetivos e o procedimento do estudo e são capazes de concluí-lo de acordo com o protocolo; (2) ≥18 anos de idade (com base na data de assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido); (3) Na Fase Ia: os pacientes devem ter tumores sólidos avançados confirmados por histopatologia e/ou citologia, a expressão de HER2 foi confirmada pelo laboratório （IHC3+、ou IHC2+ e FISH+、ou IHC2+ e ISH-、ou IHC1+）que falharam para responder ao padrão de atendimento (progressão da doença após o tratamento) ou que não conseguia tolerar o padrão de atendimento, ou que não conseguia obter um padrão de atendimento eficaz ou para quem não havia um padrão de atendimento eficaz disponível; (Nota: a população de pacientes e os critérios de inclusão na fase Ib serão determinados de acordo com os dados da fase Ia); (4) De acordo com RECIST v1.1 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), há pelo menos 1 lesão mensurável; (5) Status 0 a 1 do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG); (6) Função adequada dos órgãos e da medula óssea (sem tratamento com células, fatores de crescimento ou transfusões nos 14 dias anteriores à primeira administração), conforme definido abaixo:

  1. Hematologia: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L, a contagem de linfócitos é normal ≥ 0,8 × 109/L;
  2. Função hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 2 × ULN em pacientes com câncer de fígado ou metástases hepáticas), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (em pacientes com câncer de fígado ou metástases hepáticas, ALT ou AST ≤ 5 × LSN);
  3. Função renal: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CrCL) (com base na equação de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
  4. Função pulmonar: A capacidade vital e o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) foram > 65% do valor normal previsto, e a capacidade de difusão foi > 55% do valor normal previsto; (7) Sobrevida esperada ≥ 12 semanas; (8) Indivíduos do sexo feminino com potencial de fertilidade devem ter teste negativo para gonadotrofina coriônica humana sérica (HCG) antes de serem inscritos no estudo. Indivíduos do sexo feminino com potencial de fertilidade ou indivíduos do sexo masculino que têm uma parceira devem concordar em não manter nenhum plano de gravidez e tomar medidas anticoncepcionais eficazes, como preservativos, desde a assinatura do TCLE até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo; as mulheres são consideradas férteis desde a menarca até a menopausa (pelo menos 12 meses sem menstruação), a menos que sejam permanentemente inférteis (por meio de histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).

Critério de exclusão:

• (1) Indivíduos que apresentam hipersensibilidade anterior ao BR115 ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente do medicamento em estudo; (2) Indivíduos que apresentavam quaisquer infecções ativas, incluindo infecções bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas, parasitárias ou outras (excluindo onicomicose), estavam presentes no momento da primeira administração; (3) Indivíduos com presença anterior ou atual de dois ou mais tumores primários (excluindo carcinoma cervical curado in situ, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele e outros tumores que permaneceram estáveis ​​por mais de 5 anos após o tratamento ); (4) Indivíduos que apresentam sintomas de metástases ativas no sistema nervoso central; (5) Indivíduos com doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves e doenças pulmonares, incluindo, mas não se limitando a:

  1. Acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV da NYHA), infarto do miocárdio, arritmias graves (como taquicardia ventricular sustentada e fibrilação ventricular), síndrome do QT longo congênito, torsade de pointes e embolia pulmonar sintomática dentro 6 meses antes da inscrição;
  2. Hipertensão não controlada (pelo menos 2 medidas consecutivas de pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
  3. Ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigated (MUGA) mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
  4. Durante o período de triagem, o intervalo QT médio corrigido (pela fórmula de Fridercia) em três eletrocardiogramas consecutivos é prolongado (> 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres);
  5. Indivíduos com doenças pulmonares intersticiais, função pulmonar gravemente prejudicada, fibrose pulmonar grave, pneumonite por radiação e outras doenças pulmonares avaliadas pelo investigador como clinicamente significativas; (6) (6) Distúrbios gastrointestinais considerados clinicamente significativos pelos investigadores (por exemplo, incluindo doença hepática, sangramento, inflamação, obstrução, obstrução intestinal, diarreia grau 1, icterícia, paralisia intestinal, síndrome de má absorção, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, ou obstrução intestinal parcial); (7) Indivíduos que foram submetidos a uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou que deverão ser realizados durante o estudo; (8) Indivíduos com histórico de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas; (9) Indivíduos que usaram inibidores fortes ou substratos do CYP3A4 e/ou Pgp dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento usado (o que for mais curto), ou que receberam terapia antitumoral ou participaram em outros estudos clínicos e utilizou outros medicamentos do estudo, incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, bioterapia (vacinas contra tumores, citocinas ou fatores de crescimento para controle do câncer), etc.; ou que receberam fatias preparadas de medicamentos brutos chineses ou medicamentos patenteados chineses como tratamento antitumoral dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo; (10) Imunossupressores/agonistas sistêmicos (medicamentos com meia-vida mais longa), como PD1, CTLA4,41BB, foram utilizados dentro de 4 meias-vidas antes da primeira administração; (11) Indivíduos que receberam radioterapia, incluindo radioterapia estereotáxica paliativa abdominal, nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (radioterapia estereotáxica paliativa não abdominal nas 2 semanas anteriores à primeira dose); (12) A toxicidade da terapia antineoplásica anterior não se resolve para grau ≤ 1 conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (exceto para achados laboratoriais anormais assintomáticos considerados pelo investigador, como ALP elevada, hiperuricemia, glicemia elevada, etc.; exceto toxicidade sem risco de segurança determinado pelo investigador, como alopecia, pigmentação, etc.); (13) Indivíduos que foram vacinados com uma vacina viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou que pretendem ser vacinados com uma vacina viva durante o estudo; (14) Indivíduos que receberam mais de 1 semana de tratamento com corticosteroides sistêmicos (metilprednisolona > 10 mg/dia ou uma dose equivalente de outro medicamento semelhante) nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo; (15) Indivíduos que usaram imunossupressores nas 2 semanas anteriores à primeira dose ou que já tiveram doenças autoimunes ativas ou tiveram histórico prévio de doenças autoimunes; (16) Indivíduos com teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) com DNA do HBV além da faixa normal; ou indivíduos com teste positivo para anticorpo central da hepatite B com DNA do HBV além do limite superior do normal, mas não concordam com testes regulares de DNA durante o tratamento e acompanhamento, ou não concordam em receber terapia antiviral; indivíduos com teste positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV; indivíduos soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); sujeitos que têm sífilis e necessitam receber tratamento sistêmico; (17) Sujeitos que estão grávidas ou amamentando; (18) Sujeitos que não são elegíveis para inscrição pela avaliação do investigador.;