Un estudio de fase I de BR115 para inyección sola en sujetos con neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión:

• (1) Sujetos que firman voluntariamente el formulario de consentimiento informado, comprenden la naturaleza, los objetivos y el procedimiento del estudio y pueden completar el estudio de acuerdo con el protocolo; (2) ≥18 años de edad (según la fecha de firma del formulario de consentimiento informado); (3) En la Fase Ia: los pacientes deben tener tumores sólidos avanzados confirmados por histopatología y/o citología, la expresión de HER2 fue confirmada por el laboratorio (IHC3+, o IHC2+ y FISH+, o IHC2+ e ISH-, o IHC1+) que han fallado para responder al estándar de atención (progresión de la enfermedad después del tratamiento) o que no podían tolerar el estándar de atención, o que no podían obtener un estándar de atención efectivo o para quienes no había un estándar de atención efectivo disponible; (Nota: la población de pacientes y los criterios de inclusión en la fase Ib se determinarán según los datos de la fase Ia); (4) Según RECIST v1.1 (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos), hay al menos 1 lesión medible; (5) Estado del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 a 1; (6) Función adecuada de órganos y médula ósea (sin tratamiento con células, factores de crecimiento o transfusiones dentro de los 14 días anteriores a la primera administración), como se define a continuación:

  1. Hematología: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L, el recuento de linfocitos es normal ≥ 0,8 × 109/L;
  2. Función hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) (excepto en sujetos con síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 2 × LSN en pacientes con cáncer de hígado o metástasis hepáticas), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN (en pacientes con cáncer de hígado o metástasis hepáticas, ALT o AST ≤ 5 × LSN);
  3. Función renal: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CrCL) (basado en la ecuación de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;
  4. Función pulmonar: la capacidad vital y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) fueron > 65 % del valor normal previsto, y la capacidad de difusión fue > 55 % del valor normal previsto; (7) Supervivencia esperada ≥ 12 semanas; (8) Las mujeres con potencial fértil deben dar negativo en la prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) sérica antes de inscribirse en el estudio. Las mujeres con potencial fértil o los hombres que tengan una pareja femenina deben aceptar no mantener ningún plan de embarazo y tomar medidas anticonceptivas efectivas como condones desde la firma del ICF hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; las mujeres se consideran fértiles desde la menarquia hasta la menopausia (al menos 12 meses sin menstruación) a menos que sean permanentemente infértiles (mediante histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral).

Criterio de exclusión:

• (1) Sujetos que tengan hipersensibilidad previa a BR115 o hipersensibilidad conocida a cualquier componente o excipiente del fármaco del estudio; (2) Los sujetos que tienen alguna infección activa, incluidas infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias u otras (excluida la onicomicosis), estaban presentes en el momento de la primera administración; (3) Sujetos que tienen presencia previa o actual de dos o más tumores primarios (excluyendo el carcinoma cervical in situ curado, el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel y otros tumores que han permanecido estables durante más de 5 años después del tratamiento). ); (4) Sujetos que tienen síntomas de metástasis activas en el sistema nervioso central; (5) Sujetos con enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves y enfermedades pulmonares, incluidas, entre otras:

  1. Accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV de la NYHA), infarto de miocardio, arritmias graves (como taquicardia ventricular sostenida y fibrilación ventricular), síndrome de QT largo congénito, torsade de pointes y embolia pulmonar sintomática dentro 6 meses antes de la inscripción;
  2. Hipertensión no controlada (al menos 2 mediciones consecutivas de presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
  3. El ecocardiograma (ECHO) o la exploración de adquisición múltiple (MUGA) muestran una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
  4. Durante el período de detección, el intervalo QT medio corregido (según la fórmula de Fridercia) en tres electrocardiogramas consecutivos se prolonga (> 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres);
  5. Sujetos que tienen enfermedades pulmonares intersticiales, insuficiencia pulmonar grave función, fibrosis pulmonar grave, neumonitis por radiación y otras enfermedades pulmonares evaluadas por el investigador como clínicamente significativas; (6) (6) Trastornos gastrointestinales considerados clínicamente significativos por los investigadores (p. ej., incluyendo enfermedad hepática, sangrado, inflamación, obstrucción, obstrucción intestinal, diarrea de grado 1, ictericia, parálisis intestinal, síndrome de malabsorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal o obstrucción intestinal parcial); (7) Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que se espera que se realice durante el estudio; (8) Sujetos que tienen antecedentes de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas; (9) Sujetos que hayan usado inhibidores potentes o sustratos de CYP3A4 y/o Pgp dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o dentro de las 5 vidas medias del fármaco usado (lo que sea más corto), o que hayan recibido terapia antitumoral o hayan participado en en otros estudios clínicos y utilizó otros medicamentos del estudio, incluida quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, bioterapia (vacunas tumorales, citocinas o factores de crecimiento para el control del cáncer), etc.; o que hayan recibido rebanadas preparadas de medicamentos crudos chinos o medicamentos patentados chinos como tratamiento antitumoral dentro de la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio; (10) Se utilizaron inmunosupresores/agonistas sistémicos (fármacos con vidas medias más largas), como PD1, CTLA4,41BB, dentro de las 4 vidas medias antes de la primera administración; (11) Sujetos que hayan recibido radioterapia, incluida radioterapia estereotáctica paliativa abdominal, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (radioterapia estereotáctica paliativa no abdominal dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis); (12) La toxicidad de la terapia antineoplásica previa no se resuelve a grado ≤ 1 según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (excepto los hallazgos de laboratorio anormales asintomáticos considerados por el investigador, como FA elevada, hiperuricemia, glucosa en sangre elevada, etc.; excepto toxicidad sin riesgo para la seguridad determinada por el investigador, como alopecia, pigmentación, etc.); (13) Sujetos que hayan sido vacunados con una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o que tengan la intención de ser vacunados con una vacuna viva durante el estudio; (14) Sujetos que hayan recibido más de 1 semana de tratamiento con corticosteroides sistémicos (metilprednisolona > 10 mg/día o una dosis equivalente de otro fármaco similar) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; (15) Sujetos que han usado inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis o que alguna vez tuvieron enfermedades autoinmunes activas o tuvieron antecedentes de enfermedades autoinmunes; (16) Sujetos que dan positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con ADN del VHB más allá del rango normal; o sujetos que dan positivo en la prueba de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B con ADN del VHB más allá del límite superior normal, pero no aceptan someterse a pruebas de ADN periódicas durante el tratamiento y el seguimiento, o no aceptan recibir terapia antiviral; sujetos que dan positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC; sujetos seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); sujetos que tienen sífilis y necesitan recibir tratamiento sistémico; (17) Sujetos que estén embarazadas o amamantando; (18) Sujetos que no son elegibles para la inscripción según la evaluación del investigador;