Eine Phase-I-Studie zu BR115 zur alleinigen Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

• (1) Probanden, die das Einverständnisformular freiwillig unterzeichnen, die Art, die Ziele und den Ablauf der Studie verstehen und in der Lage sind, die Studie gemäß dem Protokoll abzuschließen; (2) ≥ 18 Jahre alt (basierend auf dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung); (3) In Phase Ia: Patienten müssen fortgeschrittene solide Tumoren haben, die durch Histopathologie und/oder Zytologie bestätigt wurden, die Expression von HER2 wurde vom Labor bestätigt (IHC3+、oder IHC2+ und FISH+、oder IHC2+ und ISH-、oder IHC1+), die versagt haben auf den Pflegestandard reagieren (Krankheitsprogression nach der Behandlung) oder die den Pflegestandard nicht tolerieren konnten oder keinen wirksamen Pflegestandard erhalten konnten oder für die kein wirksamer Pflegestandard verfügbar war; (Hinweis: Die Patientenpopulation und die Einschlusskriterien in Phase Ib werden anhand der Daten von Phase Ia bestimmt.) (4) Gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) gibt es mindestens 1 messbare Läsion; (5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 bis 1; (6) Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion (keine Behandlung mit Zellen, Wachstumsfaktoren oder Transfusionen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung), wie unten definiert:

  1. Hämatologie: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 109/L, Hämoglobin (HGB) ≥ 80 g/L, die Lymphozytenzahl ist normal ≥ 0,8 × 109/L;
  2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, TBIL ≤ 2 × ULN bei Patienten mit Leberkrebs oder Lebermetastasen), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (bei Patienten mit Leberkrebs oder Lebermetastasen, ALT oder AST ≤ 5 × ULN);
  3. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCL) (basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 60 ml/min;
  4. Lungenfunktion: Die Vitalkapazität und das forcierte Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) betrugen > 65 % des normalen vorhergesagten Werts und die Diffusionskapazität betrug > 55 % des normalen vorhergesagten Werts； (7) Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen; (8) Weibliche Probanden mit Fruchtbarkeitspotenzial müssen vor der Aufnahme in die Studie negativ auf humanes Choriongonadotropin (HCG) im Serum getestet werden. Weibliche Probanden mit Fruchtbarkeitspotenzial oder männliche Probanden, die eine Partnerin haben, müssen zustimmen, keinen Schwangerschaftsplan einzuhalten und ab der Unterzeichnung des ICF bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmaßnahmen wie Kondome zu ergreifen; Frauen gelten von der Menarche bis zur Menopause (mindestens 12 Monate ohne Menstruation) als fruchtbar, es sei denn, sie sind dauerhaft unfruchtbar (durch Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie).

Ausschlusskriterien:

• (1) Probanden mit früherer Überempfindlichkeit gegen BR115 oder bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff des Studienmedikaments; (2) Personen mit aktiven Infektionen, einschließlich bakterieller, viraler, pilzlicher, mykobakterieller, parasitärer oder anderer Infektionen (ausgenommen Onychomykose), waren zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung anwesend; (3) Probanden, bei denen früher oder aktuell zwei oder mehr Primärtumoren vorhanden waren (ausgenommen geheiltes Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut und andere Tumoren, die seit mehr als 5 Jahren nach der Behandlung stabil waren). ); (4) Personen mit Symptomen aktiver Metastasen des Zentralnervensystems; (5) Personen mit schweren Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen sowie Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Schlaganfall, intrakranielle Blutung, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV), Myokardinfarkt, schwere Arrhythmien (wie anhaltende ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern), angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsade de Pointes und symptomatische Lungenembolie 6 Monate vor der Einschreibung;
  2. Unkontrollierte Hypertonie (mindestens 2 aufeinanderfolgende Messungen des systolischen Blutdrucks ≥ 160 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg);
  3. Das Echokardiogramm (ECHO) oder der Multigated Acquisition Scan (MUGA) zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
  4. Während des Screening-Zeitraums ist das mittlere (nach Fridercias Formel) korrigierte QT-Intervall in drei aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen verlängert (> 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen);
  5. Probanden mit interstitiellen Lungenerkrankungen, schwerer Lungenfunktionsstörung, schwerer Lungenfibrose, Strahlenpneumonitis und anderen Lungenerkrankungen, die vom Prüfarzt als klinisch bedeutsam eingestuft werden; (6) (6) Magen-Darm-Erkrankungen, die von den Prüfärzten als klinisch bedeutsam erachtet werden (z. B. einschließlich Lebererkrankungen, Blutungen, Entzündungen, Obstruktion, Darmverschluss, Durchfall 1. Grades, Gelbsucht, Darmlähmung, Malabsorptionssyndrom, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankungen oder teilweiser Darmverschluss); (7) Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation unterzogen haben oder die voraussichtlich während der Studie durchgeführt wird; (8) Personen, bei denen in der Vergangenheit eine allogene Organtransplantation oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt wurde; (9) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem verwendeten Arzneimittel (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) starke Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 und/oder Pgp eingenommen haben oder die eine Antitumortherapie erhalten haben oder daran teilgenommen haben in anderen klinischen Studien und verwendete andere Studienmedikamente, einschließlich Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, Biotherapie (Tumorimpfstoffe, Zytokine oder Wachstumsfaktoren zur Krebsbekämpfung) usw.; oder die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorbereitete Scheiben chinesischer Rohdrogen oder chinesischer Patentarzneimittel als Antitumorbehandlung erhalten haben; (10) Systemische Immunsuppressiva/Agonisten (Medikamente mit längerer Halbwertszeit) wie PD1, CTLA4,41BB wurden innerhalb von 4 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung verwendet; (11) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Strahlentherapie, einschließlich einer palliativen stereotaktischen Strahlentherapie für den Bauch, erhalten haben (nicht-abdominelle palliative stereotaktische Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis); (12) Die Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie lässt sich nicht auf Grad ≤ 1 gemäß NCI-CTCAE v5.0 zurückbilden (mit Ausnahme asymptomatischer abnormaler Laborbefunde, die vom Prüfer berücksichtigt werden, wie z. B. erhöhte ALP, Hyperurikämie, erhöhter Blutzucker usw.); mit Ausnahme von Toxizität ohne vom Prüfer festgestelltes Sicherheitsrisiko, wie z. B. Alopezie, Pigmentierung usw.); (13) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis mit einem Lebendimpfstoff geimpft wurden oder die beabsichtigen, sich während der Studie mit einem Lebendimpfstoff impfen zu lassen; (14) Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mehr als eine Woche lang mit systemischen Kortikosteroiden (Methylprednisolon > 10 mg/Tag oder eine äquivalente Dosis eines anderen ähnlichen Arzneimittels) behandelt wurden; (15) Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis Immunsuppressiva eingenommen haben oder einmal aktive Autoimmunerkrankungen hatten oder in der Vorgeschichte Autoimmunerkrankungen hatten; (16) Personen, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet wurden und deren HBV-DNA über dem normalen Bereich liegt; oder Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper mit HBV-DNA über der Obergrenze des Normalwerts getestet wurden, aber regelmäßigen DNA-Tests während der Behandlung und Nachsorge nicht zustimmen oder einer antiviralen Therapie nicht zustimmen; Probanden, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) und HCV-RNA getestet wurden; Probanden, die seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind; Personen, die an Syphilis leiden und eine systemische Behandlung benötigen; (17) Probanden, die schwanger sind oder stillen; (18) Probanden, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht zur Einschreibung berechtigt sind.;