En fase I-undersøgelse af BR115 til injektion alene i forsøgspersoner med avancerede solide maligniteter

Inklusionskriterier:

• (1) Forsøgspersoner, der frivilligt underskriver den informerede samtykkeformular, forstår undersøgelsens art, formål og procedure og er i stand til at fuldføre undersøgelsen i henhold til protokollen; (2) ≥18 år (baseret på datoen for underskrivelsen af ​​formularen til informeret samtykke); (3) I fase Ia: patienter skal have fremskredne solide tumorer bekræftet af histopatologi og/eller cytologi, ekspressionen af ​​HER2 blev bekræftet af laboratoriet (IHC3+、eller IHC2+ og FISH+、eller IHC2+ og ISH-、eller IHC1+), som har svigtet at reagere på standard-of-care (sygdomsprogression efter behandling), eller som ikke kunne tolerere standard-of-care, eller som ikke kunne opnå effektiv standard-of-care, eller for hvem der ikke var nogen effektiv standard-of-care tilgængelig; (Bemærk: patientpopulationen og inklusionskriterierne i fase Ib vil blive bestemt i henhold til dataene for fase Ia); (4) Ifølge RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) er der mindst 1 målbar læsion; (5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 til 1; (6) Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion (ingen behandling med celler, vækstfaktorer eller transfusioner inden for 14 dage før den første administration), som defineret nedenfor:

  1. Hæmatologi: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L, blodpladetal (PLT) ≥ 100 × 109/L, hæmoglobin (HGB) ≥ 80 g/L, lymfocyttallet er normalt ≥ 0,8/L × 100;
  2. Leverfunktion: total serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (undtagen for personer med Gilbert syndrom, TBIL ≤ 2 × ULN hos patienter med levercancer eller levermetastaser), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (hos patienter med levercancer eller levermetastaser, ALT eller ASAT ≤ 5 × ULN);
  3. Nyrefunktion: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCL) (baseret på Cockcroft-Gault-ligningen) ≥ 60 mL/min;
  4. Lungefunktion: Vital kapacitet og forceret udåndingsvolumen i det første sekund (FEV1) var > 65 % af den normale forudsagte værdi, og diffusionskapaciteten var > 55 % af den normale forudsagte værdi； (7) Forventet overlevelse ≥ 12 uger; (8) Kvindelige forsøgspersoner med fertilitetspotentiale skal teste negative for serum humant choriongonadotropin (HCG), før de optages i undersøgelsen. Kvindelige forsøgspersoner med fertilitetspotentiale eller mandlige forsøgspersoner, der har en kvindelig partner, skal acceptere at opretholde en graviditetsplan og tage effektive præventionsforanstaltninger såsom kondomer fra underskrivelsen af ​​ICF til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; kvinder betragtes som frugtbare fra menarche til overgangsalderen (mindst 12 måneder uden menstruation), medmindre de er permanent infertile (gennem hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

Ekskluderingskriterier:

• (1) forsøgspersoner, der tidligere har overfølsomhed over for BR115 eller kendt overfølsomhed over for en komponent eller hjælpestof i undersøgelseslægemidlet; (2) Individer, der har nogen aktive infektioner, inklusive bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle, parasitære eller andre infektioner (undtagen onychomycosis), var til stede på tidspunktet for første administration; (3) Forsøgspersoner, der har tidligere eller nuværende tilstedeværelse af to eller flere primære tumorer (undtagen helbredt cervikal carcinom in situ, basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden og andre tumorer, der har været stabile i mere end 5 år efter behandling ); (4) Personer, der har symptomer på aktive metastaser i centralnervesystemet; (5) Personer med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme og lungesygdomme, herunder men ikke begrænset til:

  1. Slagtilfælde, intrakraniel blødning, ustabil angina pectoris, kongestivt hjertesvigt (NYHA klasse III-IV), myokardieinfarkt, alvorlige arytmier (såsom vedvarende ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation), medfødt lang QT-syndrom, torsadesymptomer i puljen og torsade-embolisme, 6 måneder før indskrivning;
  2. Ukontrolleret hypertension (mindst 2 på hinanden følgende målinger af systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg);
  3. Ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
  4. I løbet af screeningsperioden forlænges det gennemsnitlige korrigerede (ved Fridercias formel) QT-interval på tre på hinanden følgende elektrokardiogrammer (> 450 ms hos mænd og > 470 ms hos kvinder);
  5. Forsøgspersoner, der har interstitielle lungesygdomme, alvorlig svækket lungefunktion, svær lungefibrose, strålingspneumonitis og andre lungesygdomme vurderet af investigator som klinisk signifikante; (6) (6) Gastrointestinale lidelser, der anses for klinisk signifikante af efterforskerne (f.eks. inklusiv leversygdom, blødning, inflammation, obstruktion, intestinal obstruktion, grad 1 diarré, gulsot, intestinal lammelse, malabsorptionssyndrom, colitis ulcerosa, inflammatorisk tarmsygdom eller delvis tarmobstruktion); (7) forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet eller forventes at blive udført under undersøgelsen; (8) Forsøgspersoner, der har en historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation; (9) Forsøgspersoner, der har brugt stærke hæmmere eller substrater af CYP3A4 og/eller Pgp inden for 4 uger før den første dosering eller inden for 5 halveringstider af det anvendte lægemiddel (alt efter hvad der er kortest), eller som har modtaget antitumorbehandling eller har deltaget i andre kliniske undersøgelser og brugte andre undersøgelseslægemidler, herunder kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, bioterapi (tumorvacciner, cytokiner eller vækstfaktorer til kræftkontrol) osv.; eller som har modtaget tilberedte skiver af kinesisk rålægemiddel eller kinesisk patentmedicin som antitumorbehandling inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; (10) Systemiske immunsuppressiva/agonister (lægemidler med længere halveringstider), såsom PD1, CTLA4,41BB, blev anvendt inden for 4 halveringstider før den første administration; (11) Individer, der har modtaget strålebehandling, inklusive abdominal palliativ stereotaktisk strålebehandling, inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (ikke-abdominal palliativ stereotaktisk strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis); (12) Toksicitet af tidligere antineoplastisk behandling forsvinder ikke til grad ≤ 1 som defineret af NCI-CTCAE v5.0 (bortset fra asymptomatiske unormale laboratoriefund, som undersøgeren vurderer, såsom forhøjet ALP, hyperukæmi, forhøjet blodsukker osv.; undtagen toksicitet uden sikkerhedsrisiko bestemt af investigator, såsom alopeci, pigmentering osv.); (13) forsøgspersoner, der er blevet vaccineret med en levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis, eller som har til hensigt at blive vaccineret med en levende vaccine under undersøgelsen; (14) Forsøgspersoner, der har modtaget mere end 1 uges behandling med systemiske kortikosteroider (methylprednisolon > 10 mg/dag eller en tilsvarende dosis af andet lignende lægemiddel) inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; (15) Individer, der har brugt immunsuppressiva inden for 2 uger før den første dosis eller én gang har haft aktive autoimmune sygdomme eller tidligere haft autoimmune sygdomme; (16) Forsøgspersoner, der tester positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) med HBV-DNA ud over det normale område; eller forsøgspersoner, der tester positive for hepatitis B-kerneantistof med HBV-DNA ud over den øvre normalgrænse, men ikke accepterer regelmæssig DNA-test under behandling og opfølgning, eller ikke accepterer at modtage antiviral behandling; forsøgspersoner, der tester positive for hepatitis C virus (HCV) antistof og HCV RNA; individer, der er seropositive for humant immundefektvirus (HIV); personer, der har syfilis og skal modtage systemisk behandling; (17) Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer; (18) Forsøgspersoner, der ikke er berettiget til optagelse efter investigatorens vurdering.;